Nrf2 белги Оор: күйүктөрү менен өзөк ролу | El Paso, TX Doctor Of боли
Доктор Алекс Хименес, El Пасо анын Хиропрактик
Мен сени ар кандай саламаттык сактоо, тамак-аш жана жаракат байланыштуу маселелер боюнча биздин блог билдирүүлөрүн ээ үмүттөнөм. Сен келип кам издөөгө зарылчылыгы болгондо суроолор бар болсо, бизге же өзүмдү чакырууга тартынышпайт. кызматка чакыруу же өзүмдү. Office 915-850-0900 - Cell 915-540-8444 Улуу Regards. Dr. J

Nrf2 белги Оор: күйүктөрү менен өзөк ролу

Nrf2 Мындай тосушту оору катары кычкылдануу стресс көбөйүп, менен байланыштуу ден-соолук маселелери таасиринен адам денесин коргоого антиоксидант жана касиетинин энзим жана гендердин тобу жанданганын колдойт. табигый заттардын ар кандай neurodegenerative оорулардын белгилерин башкаруу жардам берет Nrf2 жол, жандыруу үчүн көргөзүлө баштады. Төмөнкү макалада өнөкөт сезгенүү улам Nrf2 боюнча негизги ролду талкуулоо болуп саналат.

жалпылаган

Сезгенүү көптөгөн өнөкөт оорулар көпчүлүк адаттагы өзгөчөлүгү болуп эсептелет жана оорулар, carcinogenesis маанилүү ролдорду ойноп жатып. Бир нече изилдөөлөр Nrf2 сезгенүү клеткалардын жалдоо уюштурууда жана антиоксидант жооп элементи аркылуу ген сөздөр жөнгө салуу аркылуу, сезгенүүгө каршы жараянына көмөк көрсөттү (БАР). Keap1 (Kelch сыяктуу Ech-байланыштуу белок) / Nrf2 (NF-E2 p45 байланышкан жагдай 2) / жол билдиребиз, негизинен, сезгенүүгө каршы ген сөздөр жөнгө салат жана сезген жылган жайлатат. Ошондуктан, жаңы Nrf2 көз каранды сезгенүүгө каршы phytochemicals аныктоо дары табылган негизги пункт болуп калды. Бул карап, биз Keap1 / Nrf2 / БАР белги жолду жана анын ылдыйкы гендер мүчөлөрү талкуулап, сезгенүү ооруларын мал моделдери бул жолуна таасирлери жана NF-κB жолуна менен Crosstalk. -жылы кошуу биз да талкууланат жөнүндө Nrf3 тарабынан NLRP2 inflammasome жөнгө салуу. Мындан тышкары, биз Nrf2 / билдиребиз жол ортомчу сезгенүүгө каршы phytochemicals жана башка өнүктүрүү боюнча учурдагы жагдайды жалпылайт.

Keywords: Nrf2, Keap1, БОЛСО, Сезгенүү, оксидаттык стресстин, Phytochemical

кыскартуулар

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

тааныштыруу

Сезгенүү ткандары сыяктуу козгогучтар, зыян, же кыжырданткан сыяктуу зыяндуу сигналдар аркылуу жуккан же жарадар кийин пайда боло турган татаал жараян. Коргонуу клеткалары, кан тамырлары жана молекулярдык медиаторлорго ушул коргоочу жооп тартылган [1]. Сезгенүү да физикалык, химиялык, биологиялык, психологиялык кубулуштарды, негизинен, жасалма оору мамлекеттер ар түрдүү менен байланышкан адаттан тыш көрүнүш болуп саналат. шишип максаты чектөөгө жана уюлдук зыян, ачык жана / же өлгөн клеткалардын жана ткандардын өздөштүрүүгө себептерди жоюу, ошондой эле кыртыштын ремонт демилге болуп саналат. сезген эки түрү айырмаланат: курч жана өнөкөт. Кармаган сезгенүүсү өзүн-өзү чектөө жана аскер пайдалуу, бирок, узакка созулган өнөкөт сезгенүүсү көптөгөн өнөкөт оорулар жана тата- адаттагы өзгөчөлүгү болуп эсептелет. көп мононуклеардык иммундук мындай monocytes клеткаларда, согушу түгөйлүү жана плазма клеткалары, ошондой эле сезгенүү cytokines өндүрүү менен түздөн-түз кирип, өнөкөт сезгенүү алып келет. Бул өнөкөт сезгенүүсү carcinogenesis маанилүү ролду ойнойт [2] деп таанылат. Жалпысынан алганда, болуп жатышкан жана сезгенүүгө каршы белги жолдору кадимки сезгенүү жүрүшүндө өз ара.

Патологиялык сезгенүү жүрүшүндө мачталык клеткалар monocytes, согушу түгөйлүү, жана башка коргонуу клеткалары алгач жандандырылган болушат. Анан клеткалар жалкоолук кычкылтек түрлөрүнүн (ROS) ошол зыян алигече ичинде ДНК муунга, натыйжада жаракат сайтына кабыл алынат. Ошол эле учурда, бул сезгенүү клеткалары, ошондой эле cytokines эле сезгенүү медиаторлордун ири көлөмдө иштеп, chemokines жана prostaglandins. Бул медиаторлор ары сезген жергиликтүү сайттарга согушу тартуу жана түздөн-түз шишип менен байланышкан бир нече белги берилүүсүнүн каскад, копиялоо нерселерди жаратууга. NF-κB (өзөктүк себеби KAPPA B), MAPK (mitogen жандырылды белок Креатинкиназа), жана ЖАК (Янош Креатинкиназа) -STAT (буйруйт сигналы таразалап жана жандандыргандан) жол белги шишип классикалык жолуна өнүктүрүүгө тиешеси бар [ 3], [4], [5]. Мурунку изилдөөлөр копиялоо нерсе Nrf2 (NF-E2 p45 байланышкан жагдай 2), II касиетинин энзимдер анын ичинде NADPH этабы эркбилдирүүсүнө жөнгө аныктаган Рой (P) H quinone oxidoreductase 1, glutathione peroxidase, ferritin, гем oxygenase-1 (HO -1), жана алардын сезгенүүгө каршы таасири аркылуу ар кандай жаракат алган клеткаларды коргоо антиоксидант ген, бул оорунун жолун таасир [6], [7], [8].

Бул сонун жыйынтыгын эске алуу менен, белги жолдор аркылуу сезгенүү оорулары боюнча максаттуу дарылоо каражаттарын иштеп чыгуу, акыркы жылдары көп кызыгуу болду. Бул карап, биз Keap1 (Kelch сыяктуу Ech байланыштуу белок) изилдөө жана жалпылайт / Nrf2 (NF-E2 p45 байланышкан ойноорун 2) / БАР (антиоксидант жооп элемент) шишип-жылы жол билдиребиз.

Nrf2 структурасы жана жөнгө салуу

Keap1-каранды Nrf2 жөнгө салуу

Nrf2 Капкактын таандык 'N' Collar (CN) Уус жети иш чөйрөлөрдөгү турат, Нек (Nrf2-Ech homology) Neh1 [7] үчүн 9, [10]. Neh1 Nrf2 кичинекей musculoaponeurotic fibrosarcoma (MAF) белок, ДНК жана башка копиялоо өнөктөштөрү, ошондой эле ubiquitin-бириктирип энзим менен өзөктүк комплексин түзүү UbcM2 [11] менен heterodimerize мүмкүндүк берген CNC-bZIP менчиги болуп саналат, [12]. Neh2 Nrf2 жана анын терс жөнгө Keap1 [13] ортосундагы өз ара аракеттенүү үчүн маанилүү DLG жана ETGE катары белгилүү болгон эки маанилүү стили бар, [14].

Keap1 cullin негизделген E3 ubiquitin лигаз, кадимки шарттарда ubiquitination жана proteasomal начарлашы аркылуу Nrf2 менен жүргүзүлсө протоколдун ишин жайлатат [15] үчүн субстрат адаптер болуп, [16], [17]. KELCH Keap1 homodimer байлоо DLG жана ETGE Nrf2-Neh2 Органеллдер менен домендин беруу менен, ETGE жогорку жакындыктын жана DLG коомайлана катары менен, топсо катары аракеттенүүчү домендерди [18]. кычкылдануу стресс же Nrf2 жандандыргандан таасири боюнча Nrf2 Nrf1 ubiquitination жана proteasomal акыры тоскоол Keap1 Cysteine ​​калдыктардан thiol өзгөртүүлөрдү эсебинен милдеттүү Keap2 тартып киришпейт бузулушунун [19]. Ошондо Nrf2 ядрого жабышып translocates, чакан MAF белоктор менен heterodimerizes, жана болгон гендердин батарейканы transactivates (сүрөт. 1A). CHD3 деп аталган копиялоо биргелешип Activator менен өз ара аркылуу transactivation домен катары Neh6 боюнча carboxy-терминал (chromo-ATPase / геликаз ДНК милдеттүү белок) [20]. Neh4 жана Neh5 да transactivation чөйрөлөрдүн, -Анжелесте, бирок белгилүү бир жүргүзүлсө протоколдун биргелешип Activator жалгашуу (САМР-жооп-элемент-милдеттүү белок-милдеттүү белок) катары [21]. Мындан тышкары, Neh4 жана Neh5 өзөктүк cofactor RAC3 менен өз ара / AIB1 / СИБ-3, күчөтүлгөн Nrf2-максаттуу ген сөз БАР алып [22]. Neh5 бар Nrf2 жөнгө салуу жана уюлдук локалдаштыруу үчүн өтө маанилүү бир редокс-сезгич ядролук экспорттук белги [23].

Figure 1 Keap1 көз каранды жана Nrf2 боюнча ишкердигин жөнгө салуу. (A) базалдык шартта, Nrf2 proteasome бузулушу артынан CUL1-арачылыгы ubiquitination алып келет, анын эки добуштардан (ETGE жана диалогу) тарабынан Keap3 менен кучагында турат. кычкылдануу Кыйынчылыкка кабылганда, Nrf2 Keap1 тартып киришпейт, ядрого translocates жана бар-ген батареяны жандырат. (B) GSK3 Nrf2 жана бул CUL2-арачылыгы ubiquitination жана андан кийинки proteasome кыйроого алып β-TrCP тарабынан Nrf1 таанууга өбөлгө phosphorylates. (C) p62 Keap1 менен кучагында, анын autophagic начарлашына алып, Nrf2 эркиндикке жана Nrf2 билдиребиз жогорулаган.

Keap1-Independent Nrf2 жөнгө салуу

далилдерди пайда Keap2 көз каранды эмес Nrf1 жөнгө роман механизмин ачып берген. эки беруу менен милдеттүү түрдө бул жөнгө Nrf6 боюнча серин-бай Neh2 домен маанилүү ролду ойнойт (DSGIS жана DSAPGS) Муттерштадт-transducin кайталап камтыган бир белок үчүн (β-TrCP) [24]. β-TrCP ubiquitination жана proteasomal кыйроого алып Nrf1 багытталган Skp1-Cul1-Rbx1 / Roc2 ubiquitin тамгадан жай комплекси үчүн субстрат сезгич болуп саналат. Гликоген synthase Креатинкиназа-3 Keap1-карандысыз Nrf2 стабилдештирүү жана жөнгө салуу менен алектенген бир маанилүү бир белок болуп саналат; ал β-TrCP тарабынан Nrf2 таануу үчүн шарттарды Neh6 доменде Nrf2 phosphorylates жана андан кийинки белок бузулушу [25] (сүрөт. 1B).

Башка Nrf2 Жөнгө салуучу

далилдерге дагы бир сап Nrf62 көз каранды ген p2 autophagic начарлашына Keap62 sequesters акыры Nrf1 турукташтырууга алып келет жана transactivation болгон p2 көз каранды Nrf2 кошулуу бир канондук жол ачып берген [26], [27], [ 28], [29] (сүрөт. 1C).

Топтоо далилдер бир нече miRNAs жөнгө Nrf2 ишин [30] маанилүү ролду ойнойт деп айтууга болот. Sangokoya .Удаалаш. [31] Мир-144 түздөн-түз Nrf2 lymphoblast K562 клетка ылайык ишин, алгачкы адам erythroid прабабушки клеткасын да, орок сымал клетка оорусу reticulocytes downregulates экенин көрсөттү. адамдын көкүрөк эпителий клеткалары дагы бир кызыктуу изилдөө Мир-28 бир Keap2-карандысыз механизм аркылуу Nrf1 тоскоол болуп көрсөткөн [32]. Ошо сыяктуу эле, мисалы, miR153 катары miRNAs, Мир-27a, miR142-5p жана miR144 downregulate Nrf2 нейрондордун кыймыл-SH-SY5Y чагылдырылышы клетка сызык [33]. Сингх жана башкалар. [34] Мир-93 менен жатын сөз айкашы Желин carcinogenesis бир 2β-эстрадиол (E17) -induced чычкан үлгүсү Nrf2-жөнгө ген сөздөр төмөндөйт экенин көрсөттү.

Биздин батууда жакында ачылыш retinoic X сезгич Alpha (RXRα) деген ат менен белгилүү болгон Nrf2 бир ички ингибиторун аныктады. RXRα ядролук сезгич болуп саналат, аны ДНК-милдеттүү домендин (DBD) аркылуу Nrf7 (амино-кислота калдыктардан 2-209) жөнүндө Neh316 доменде менен өз ара байланышта жана атайын ядросунда Nrf2 ишин жайлатат. Мындан тышкары, мындай пероксисома proliferator-кошуу-кабылдагыч Хэмилтон башка өзөктүк кабылдагычтар, ERα, эстроген байланышкан кабылдагыч Муттерштадт жана глюкокортикоид кабылдагыч да Nrf2 ишинин ички ингибиторлору деп кабарланды [9], [10].

Nrf2 жана сезгенүүгө каршы ролу / HO-1 огу

HO-1 көмүртек кычкылына (CO) жана акысыз темир жана biliverdin жутуп салып гемо тексизденишин катализатор inducible isoform жана чен-чектөө энзим болуп саналат. про-сезгенүү эркин гемо-жылдын Enzymatic бузулушу ошондой эле, мисалы, CO жана өттөн катары сезгенүүгө каршы бирикмелерди өндүрүүнүн катары HO-1 (сүрөт. 2) коргоочу таасирин сактап калуу негизги ролду ойнойт.

Figure 2 Nrf2 / HO-1 жолуна сереп. базалдык шарттарда, Nrf2 proteasome бузулушу артынан ubiquitination алып келет, анын repressor Keap1 уланат. кычкылдануу стресс учурунда, эркин Nrf2 ядрого translocates, ал чакан MAF үй-бүлө мүчөлөрү менен dimerizes жана HO-1 катары гендердин уланат. Upregulated HO-1 CO, билирубиндин, эркин темир гем көмөктөшөт. билирубиндин да антиоксидант катары, ал эми CO, про-сезгенүү cytokines тёмёндёп сөз алып келет NF-ĸB жолуна бир ингибиторун катары иш алып барат. Мындан тышкары, HO-1 түздөн-түз proinflammatory cytokines, ошондой эле сезгенүүгө каршы cytokines иштетип тоскоол Ошентип, сезгенүү жараянынын салмактуулук алып келет.

Nrf2 жогорулатуу РНК жана белок сөз менен HO-1 генди алдыруучу жана көп экстракорпоралдык жана Vivo изилдөө көп колдонулат классикалык Nrf2 жөнгө ген бири болуп саналат. Бир нече изилдөөлөр HO-1 жана метаболиттерди Nrf2 арачылык олуттуу сезгенүүгө каршы таасир этет деген көрсөттү. HO-1 билдирүү жандандырылган Nrf2 Спрэг-Dawley эркек кыскарган ичеги былжырлуу жаракат жана бекем-такта бузулушуна менен NFκB белги натыйжаларын тыюу салуу алып келет чычкан кыйыр боор өрт моделдин Elevation [35]. Nrf2 көз каранды HO-1 сөз Upregulation H2O12 cytotoxicity тартып чычкан алынган C2C2 myoblasts коргоого алат [36]. Nrf2 көз каранды HO-1 азайтуу таасирин тийгизет (с ними) RAW264.7- же чычкан перитонеалдык macrophage-алынган көбүк клетка согушу сезгентүүчү жооп -mediated. Nrf2 иши мерез көбүк клетка согушу түспөлүм жана согушу ченемсиз сезгенүүнү жол бербөө, ошол атеросклероздун жакшыртуу маанилүү ролду ойнойт [37]. Nrf2 / HO-1 огу LPS чычкан BV2 microglial клеткаларды жана чычкан кохлеардык HT22 клеткаларын азгырган, neuroinflammation тийгизген таасири менен таасир этет. HO-1 чычкан BV2 жылы Nrf2 жолуна аркылуу сөз microglial клеткалар клетканын чычкан кохлеардык HT22 клеткалардын өлүмүнө коргойт жана Upregulation [38]. Мындан тышкары, пурпур негизделген гибриддик молекулалар (HYCOs) көмүр кычкыл газы менен releaser менен Nrf2 ингибитору биригип (CO) жогорулатат Nrf2 / HO-1 сөз айкашы, көмүр азат жана экстракорпоралдык сезгенүүгө каршы иш кылышат. HYCOs бододо, башкаруу кийин, ошондой эле кыртыштын HO-1 Эсеп-жөнгө салуу жана кандагы көмүр жеткирүү, сезгенүү шарттарына каршы мүмкүн болгон пайдаланууну колдоо [39]. Nrf2 / HO-1 upregulation taurine chloramines менен мамиле murine согушу боюнча efferocytic ишмердүүлүгүн жогорулатуу менен сезгенүүнү азайтат [40]. Бътъндёй алганда, жогоруда айтып, тажрыйба моделдерин Nrf2 / HO-1 огу Nrf2 сезгенүүсү менен байланышкан оорулардын дарылоо максаттуу деп айткан, сезгенүүгө каршы кызматына негизги ролду ойной тургандыгын көрсөттү.

Мындан тышкары, HO-1 мисалы, CO катары азыктары, билирубиндин, кычкылдануу стресс жана клетка зыян учурунда күчтүү антиоксидант катары [41], [42]; ал аутоиммундук encephalomyelitis жана гепатитти [43] басып, [44]; ал, iNOS жана NO [45] муунун [46], алдын алуу endotoxic шок каршы чычкандар жана келемиштер коргойт [47]. Мындан тышкары, билирубиндин эндотелий жандануусуна жана этикасынын [48] азайтат. Кызыктуусу, билирубиндин адгезия аркылуу эндотелий өмүрлөрү жүрөрүнө азайтат молекуласынын-1 [49]. Бул бир гана HO-1 таасирдүү сезгенүүгө каршы агенти катары иш эле эмес, көрсөтүү шилтемелер анын метаболиттерди.

Nrf2 тарабынан тосулуп, сезгенүүгө медиаторлор менен энзимдердин

Cytokines жана Chemokines

Cytokines клеткалардын ар тарабынан төмөнкү молекулярдык-салмак протеиндер жана polypeptides болуп саналат; Алар клетка өсүшү, бөлүштүрүү жана иммундук-милдетин жөнгө салат, ошондой эле сезгенүү жана жаракат-айыктыруу тартылган. Cytokines interleukins (ы), interferons, шишик некроз ойноорун (TNF), колония-дем себеби, chemokines жана ёсъшъ кирет. Кээ бир cytokines башкаларга эми жактаган сезгенүүгө медиаторлор сезгенүүгө каршы милдеттерин бар деп эсептелет. максаттуу клеткаларында оксидаттык стресстин пайда cytokines ишке ашыра менен кычкылдануу стресс жыйынтыгы таасири. NF-ĸB кычкылданууга стресс менен иштетилгенден кийин бир нече жактаган сезгенүүгө cytokines overproduced жатат. Мындан тышкары, про-сезгенүү кычкылданууга стресс NF-ĸB ары жандануусуна себеп cytokines ишке ашыра. Nrf2 / системасы гепатитинин бузат маанилүү ролду ойнойт ARE кошуу. Chemokines чакан cytokines, сезгенүү клеткалары жер которушун туура жолго салуу үчүн болгон негизги ролу бир үй-бүлө болуп саналат. Алар, негизинен, өмүрлөрү, monocytes, neutrophils үчүн chemoattractants эле, жана башка клеткаларды которо турган иш.

Бул Nrf2 кошуу колдогон сезгенүү cytokines менен жүргүзүлсө протоколдун upregulation LPS-башчыны, анын ичинде IL-6 жана IL-1β [50] тоскоолдук экендиги билдирилген. IL-1β жана IL-6 өндүрүү Nrf2 көбөйөт - / - dextran кычкылдыгын айынан колит менен чычкандар [51], [52]. Nrf2 ылдый IL-17 жана башка сезгенүү себептер Th1 жана Th17 өндүрүшүн жайлатат, жана бир нече жолу склероз сынамык үлгүдө оору жараянын басып, аутоиммундук encephalitis [53]. Nrf2 көз каранды каршы тийген гендер HO-1, NQO-1, Gclc жана Gclm блогу TNF-α, IL-6, monocyte химиялык attractant белок-1 (MCP1) иштешин, т.а. сезгенүү белок-2 (MIP2), ошондой эле сезгенүү медиаторлор. Бирок Nrf2-нокаут чычкандардын учурда, сезгенүүгө каршы таасир [54] пайда болуп жаткан жок. С ними менен мамиле Nrf2-нокаут чычкандардын чейин перитонеалдык neutrophils cytokines кыйла жогорку даражаларга ээ (TNF-α жана IL-6) жана chemokines (MCP1 жана MIP2) жапайы түрүнө караганда (WT) клеткалар [54]. экстракорпоралдык, адамдын жана коен аорта жылма булчуң клеткаларына Nrf2 генди өткөрүп MCP1 [8] түзүүчү басып, [55] жана Nrf2 көз каранды HO-1 сөз TNF-α-сигнал NF-ĸB жана MCP1 затты басып адам киндик тамыр эндотелий клеткалары менен [56]. Бул жыйынтыктар деп, сезгенүү стимулдарга жооп, Nrf2 сигналдаштыруунун upregulation колдогон сезгенүүгө cytokines жана chemokines ишке ашыра, ошондой эле NF-ĸB жанданганын чектөө таасир тийгизет кыйытып.

Cell Кошулганы Molecules

Cell адгезия молекулалары (камераларды) клеткалардын же клетка сыртындагы булагына байлап белоктор. Клетка бетинде жайгашкан, алар клетка таануу, клетка кошулуу, сигналдардын берилүүсүнүн, жайылтпоо жана чектелүүсүн тартылган. Камераларды арасында, дук-1 жана VCAM-1 иммуноглобулин superfamily маанилүү мүчөлөрү болуп саналат. Дук-1 leukocyte жана эндотелий клетка кабыкчасындагы төмөн коюлтууларда бар. cytokine дем салам, топтолуу кыйла жогорулатат. Дук-1 IL-1 жана TNF жана кан тамыр эндотелий, согушу жана түгөйлүү аркылуу көрсөтүлөт башчыны да болот. Бул Япония .Белгилүү өмүрлөрү табылган бир кабылдагыч үчүн лиганддык болуп саналат. Дук-1-Япония .Белгилүү көпүрө жандандырылган учурда, өмүрлөрү клеткаларды эндотелий анан subendothelial кыртыштарга көчүп барууга [57]. VCAM-1 ууну, monocytes, eosinophils жана basophils тамыр эндотелий үчүн Соглашения ортомчулук кылат жана акыр аягында кычкылданууга стресске байланыштуу кыртыш зыян алып келет жумушка жалдоо, leukocyte өбөлгө түзөт. Nrf2 VCAM-1 [58] менен Promotor ишин жайлатат. Nrf2-жөнгө ылдый ген HO-1 E-selectin жана VCAM-1 эркбилдирүүсүнө таасир этиши мүмкүн, адгезия молекулалары эндотелий клеткалары менен байланышкан [59]. мисалы, CD-14, TREM1, Sele, SELP жана VCAM-1 бир нече камераларды жана өпкө сөз Nrf2 кыйла жогору - / - Nrf2 + / + чычкандардын караганда чычкандар [60]. Nrf2 адам аорта эндотелий клеткалары менен TNF-α-жасалма VCAM-1 сөздөр жана TNF-α-жасалма monocytic U937 клетка Соглашения кийлигишүүгө бөгөт коюу [8]. Nrf2 боюнча Overexpression да TNF-α-жасалма VCAM-1 ген сөздөр адам microvascular эндотелий клеткалары менен тоскоол [61]. табигый антиоксидант 3-hydroxyanthranilic кислотасы пайда болгон (HA), сезгенүү же оору учурунда kynurenine жолуна деп аталган зат Расстояние бододо, пайда л-tryptophan метаболиттер бири HO-1 сөздөр азгырганда жана Адам киндик менен Nrf2 түрткү табылган жылчыктык эндотелий клеткалары (HUVECs). Nrf2 көз каранды HO-1 га жасалма сөздөр MCP-1 затты коркот, VCAM-1 сөздөр жана NF-килобайт жандануусуна атеросклероздун тамыр жаракат сезгенүү менен байланышкан [56]. каршы proliferative жана сезгенүүгө каршы синтетикалык chalcone туунду 2 ", 4", 6'-Антипатриске (methoxymethoxy) chalcone дук-1, про-сезгенүү cytokine IL-1β жана мамиле чычкандар тартып Colonic кыртышында TNF-α билдиришине таасир тийгизет; trinitrobenzene sulfonic кислота менен [62]. Nrf2 боюнча Upregulation TNF-α-жасалма дук-1 сөздөр lycopene менен мамиле адам кабык пигмент эпителий клеткаларында тоскоол [63]. Бардык бул изилдөөлөр Nrf2 сезгенип кыртышка сезгенүү клеткалардын көчүрүү жана кирүүсүнө жөнгө салуу аркылуу сезген жараянда негизги ролду ойногон деп ырасташат.

Matrix Metalloproteinases (MMPs)

MMPs клетка сыртындагы матриксиндеги көп болуп турат жана тигил же бул клетка жайылтпоо, эмгек, чектөө, жаракат-айыктыруу, Ангиогенез, Каххар жана шишик Метастазы сыяктуу психологиялык жана патологиялык жараяндарга катышып жатышат. Бул Nrf2 / HO-1 огу адам ичеги эпителий клеткаларында согушу менен MMP-9 жана MMP-7 тоскоол деп билдирди, ал эми бул сезгенүү ичеги оорулары [62] дарылоодо пайдалуу, [64]. UV нурлануу-жасалма тери зыян WT чычкандардын караганда Nrf2-нокаут менен катуу жана Nrf9 MMP-2 сөздөр азайтат көрсөткөн MMP-9 деңгээл кыйла жогору. Ошондуктан, Nrf2 UV нурлануунун каршы коргоо болуп эсептелет [65]. Дагы бир изилдөөнүн жыйынтыгы, ошондой эле шишик клетка басып сезгенүү менен MMP-9 жөнүндө downregulated жүргүзүлсө протоколдун жандантуу NF-килобайт белги жолуна [66] тыюу салуу аркылуу жөнгө салынат деп билдирди. оор жүлүн жаракат алганда, NF-килобайт белги жолду да MMP-9 [67] менен РНК жөнгө катышат. Ошондуктан, шишип-жылы MMPs жөнгө Nrf2 жолуна же кыйыр Nrf2-таасир NF-κB жолуна аркылуу түздөн-түз тиешеси бар.

Cyclooxygenase-2 (COX2) жана Inducible азот-оксид Synthase (INOS)

Nrf2-нокаут чычкандардын эксперименттер бир катар шишип анын чечүүчү ролду жана COX-2 жана iNOS катары жактаган сезгенүү ген жөнгө көрсөттү. биринчи жолу, Хор ж.б.. Бул тууралуу жактаган сезгенүүгө cytokines мындай COX-2 жана iNOS жылы Nrf2 боюнча Colonic кыртыштарга катары сөз айкашы - / - Nrf2 өз ишин [2] басып көрсөткөн, WT Nrf51 + / + чычкандар менен салыштырганда, чычкандардын. sulforaphane менен Pretreatment боюнча дагы бир отчет cruciferous жашылча ушул белгилүү Nrf2 жандандыргандан бири, РНК жана да TNF-А, IL-1β, COX-2 жана iNOS билдирүүсүн жокко анын сезгенүүгө каршы таасир көрсөттү Nrf2 менен салыштырууга Nrf2 + / + чычкандардын баштапкы перитонеалдык согушу белок этаптары - / - чычкандар [68]. Ошо сыяктуу эле, Nrf2-нокаут чычкандардын LPS айынан шишип, ошондой эле iNOS сыяктуу сезгенүүсү маркерлер, жогорку сөздөр көрсөтүп турат Hippocampus, IL-6 жана WT чычкандар караганда TNF-КЫ [69]. Ошо сыяктуу эле, Nrf2 нокаут-чычкандар менен жасалма кычкылданууга стресс актибактериалдык бар-1-метил 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, ошондой эле сезгенүү маркерлер, мисалы, COX-2 катары РНК жана белок көтөрүлүшү көрсөтүү, iNOS, IL-6, жана TNF-α [70]. Мындан тышкары, Nrf2 келген иштерди - / - бир methionine- жана холин-кем диета менен талашка чычкандар ~ Cox5 жогорку РНК сөздөр 2-, бүктөп, сактап iNOS эле диета WT чычкандардын ошол караганда Nrf2 бир сезгенүүгө каршы ролун деген бар, [71]. Жакында эле, Ким менен ал. phytochemical этил карату BV2 клеткаларда белги Nrf2 аркылуу iNOS билдирүүсүн азайтуу менен сезгенүүгө каршы жана анти-кычкылдануу таасири күчтүү экенин көрсөттү. Алар этил карату iNOS боюнча [2] сөздөрдү кыскарган алып, акыр аягында p65 жана p300 ортосундагы өз ара тоскоол Nrf72, ядролук которуштуруу алдыруучу экенин көрсөттү. Мындан тышкары, carbazole окшоштук LCY-2-CHO Nrf2 жана чычкан аорта кан тамыр жылма булчуң клеткаларындагы COX2 жана iNOS сөз [73] бөгөт алып, анын өзөктүк которуштуруу себеп жандырат.

NLRP2 жөнгө Nrf3 парадокстуу ролу iIflammasome Activity

NLR үй-бүлө, pyrin домен камтыган 3 (NLRP3) inflammasome бир козгогучу таануу кабылдагычы (Мезгил) катары кызмат кылган multiprotein комплекстүү жана микробдук кенен спектрин тааныйт, кычкылдануу стресс сигналдары козгогучу менен байланышкан молекулярдык моделдер катары (PAMPs), Damage- байланышкан молекулярдык үлгү молекулалары (өлөөрүндө) жана ROS [74]. жандандырылды NLRP3 inflammasome caspase-1 колдогон жана сезгенүүгө cytokine interleukin-1β түзүүчү (IL-1β) акыры микроорганизмдер бир катар каршы кошуундары коргойт pyroptosis деп аталган клетка өлүмдү алдыруучу жиги ортомчулук [75]. Бирок, бузук inflammasome transmissible Бододо encephalopathies сыяктуу misfolding оорулардын белок менен байланыштуу жандандыруу, тосушту оорусу, Паркинсон оорусу, ошондой эле кант диабети 2 терип [76] рак [77], подагра жана атеросклероздун [78].

inflammasome боюнча Rong Ху тобу Nrf2 терс жөнгө салуу менен бирге тартып акыркы байкоо, Nrf2 NQO1 сөздөр NLRP3 inflammasome кошулуу, caspase-1 жиктери жана IL-1β согушу боюнча муунга тыюу салуу алып келет-тайымдарга ээ экенин ачып берген. Мындан тышкары, бир белгилүү Nrf2 Activator, Төрт-гидрохинонду (tBHQ) Nrf3 көз каранды ыкма болуп саналат жандандыруу менен терс NLRP2 чечмелөө жөнгө [79]. Жогоруда байкоо тышкары, бир топ, ошондой эле, dimethyl fumarate (ДИБдин) Nrf2 белги жол жандандыруу аркылуу колит DSS-азгырган Nrf2 өзөктүк которуштуруу жана тыюу салуу менен алектенет NLRP3 тоскоол inflammasome жамааты [80] ачылып берилди.

табигый жана синтетикалык кошулмаларды колдонуу менен тажрыйба бир катар да NLRP2 inflammasome кошулуу боюнча Nrf3 боюнча Тоскоол болуучу таасир көрсөттү. Мисалы, epigallocatechin-3-gallate (EGCG) кургак учугу nephritis чычкандардын Nrf3 менен белги жол арачылыгы жатат бөйрөк NLRP2 inflammasome жандануусуна азайтуу көрсөткөн дарылоо [81]. Ошо сыяктуу эле, citral (3,7-dimethyl-2,6-octadienal), кытай дары чөптөр Litsea cubeba негизги активдүү татаал, NLRP3 inflammasome Nrf2 антиоксидант тез жана катуу Lupus Nephritis-жылы жол белги аркылуу жанданганын (ASLN) чычкан модель тоскоол [82]. Ошо сыяктуу эле, biochanin LPS / GalN айынан боор кокустатып Nrf2 жол жана NLRP3 inflammasome жандануусуна жокко жандандыруу менен эркек BALB корголгон / с чычкандардын [83]. Мындан тышкары, mangiferin да Nrf2 жана HO-1 эркбилдирүүсүнө Эсеп-жөнгө салуучу бир дозасын-каранды абалда жана тоскоолдуктарды ТОО-жылы / D-GalN айынан боор NLRP3, ASC, caspase-1, IL-1β жана TNF-α сөз көрсөтүлгөн [84].

Nrf3 тарабынан NLRP2 терс жөнгө карабастан, ошондой эле NLRP3 жана AIM2 inflammasome милдетти жандырат. Haitao Кытайдын жана кесиптештер, аныкташты Nrf2 - / - чычкан согушу NLRP3 жана AIM2 Inflammasome бүтпөй жандануусуна көрсөттү, бирок NLRC4 inflammasome жок [85]. Кызыктуусу, бул байкоо сезгенүүсү байланыштуу оорулардын контекстинде Nrf2 белгисиз милдеттерин сүрөтү турат; Демек, ал дарылоо максат катары карап чейин inflammasome милдетин Nrf2 кыймылга келтирип турган механизмин ачып берүү үчүн андан ары изилдөө үчүн өтө маанилүү болуп саналат.

Pro-сезгенүү Cytokine T бөгөт коюуranscription Nrf2 менен

хроматин immunoprecipitation (Чип) чычкан согушу менен -seq жана чип-qPCR жыйынтыгы боюнча абдан жакында тергөө Nrf2 мындай IL-6 жана IL-1β катары жактаган сезгенүү cytokines үндөгөндөй региондор менен байланышып жана РНК Pol II кызматка тоскоол болуп аныкталды. Натыйжада, РНК Pol II акыры ген билдирүү тыюу салуу алып келет IL-6 жана IL-1β менен жүргүзүлсө протоколдун жигердүү иштеп чыга алган эмес. биринчи жолу, Masayuki Ямамото тобу Nrf2 гана сотка аркылуу ылдый гендерди transactivates эле РНК кызматка жокко аркылуу же болгон жок белгилүү бир гендердин жүргүзүлсө протоколдун жандануусуна бөгөт Pol эмес, турган романы механизмин ачып II [50].

Crosstalk Nrf2 жана NF-ĸB Pathways ортосунда

NF-ĸB ДНК буйруйт жооптуу комплекстүү белок табылган дээрлик жаныбарлардын клеткаларынын бардык түрлөрү менен, мисалы, шишип ар кандай жараяндарга катышып, Каххар, иммундук жооп, клеткалардын көбөйүшүнөн жана өнүктүрүү. p65, NF-ĸB үй-Rel белок, p50 чечмелөө жандыруу үчүн эмес, Rel белок менен heterodimerization талап кылат, ал эми бир transactivation доменди бар. кычкылдануу стресс учурунда, IĸB Креатинкиназа (IKK) кошуу жана NF-ĸB чыгаруу жана атомдук которуштуруу, натыйжада IĸB боюнча phosphorylation себеп болот. NF-ĸB мындай IL-6, TNF-А, iNOS, IL-1 жана клеткадагы адгезия COX-2 катары жактаган сезгенүү медиаторлордун чечмелөө себеп болот.

NF-ĸB ашыкча жөнгө Кудайберген артрит, бронх астмасы, сезгенүү ичеги оорулары, Helicobacter Хеликобактер айынан гастрит менен байланыштуу болгон [86]. Азыркы NF-килобайт иши Keapl / Nrf2 / негизинен үч аспектилери жол билдиребиз таасир деп эсептелет: биринчи, Keap1 Ошентип, NF-ĸB [87] ишин жокко, IKKβ ubiquitination аркылуу бузат. Экинчиден, сезгенүү жараян NF-килобайт ишинин Ошентип, бир эле учурда тыюу салуу менен ген чечмелөө демилгесин cyclopentenone простоглодиндер 2d-PGJ15 алынган COX2, Keap1 менен ичтеги күчтүү electrophile жана Nrf2 ишке сыяктуу сезгенүү медиаторлорду алдыруучу [58], [88] ( сүрөт. 3 A, B). Үчүнчүдөн, NF-ĸB атаандаштык Nrf2 жүргүзүлсө протоколдун биргелешип Activator -Анжелесте [89] менен биригишет, [90] (сүрөт. 3 C, D).

Nrf3 жана NF-ĸB жолдорунун ортосунда 2 Crosstalk түзөт. (A) Keap1 CUL3-арачылыгы ubiquitination жана proteasome бузулушу акыры NF-ĸB phosphorylation тыюу салуу алып келет жана бул механизм да Keap2 менен Nrf1 жана IKK карата милдеттүү сынактык жумуштарды үчүн IKK багыттайт. (B) оксидаттык стресстин phosphorylates NF-ĸB, мындай COX-2 катары proinflammatory cytokines ядросунда жана кошулуу өзүнүн которуштуруу алып баруучу IKK жандырат. 2d-PGJ15 катары белгилүү COX-2 терминалдык продукт акыры кычкылданууга стресске бөгөт алып келет Nrf2 бир ингибитору катары иш алып барат. (C) Nrf2 бар-кууп ген сөздөр демилге чакан MAF жана башка жүргүзүлсө протоколдун техникасы менен бирге анын жүргүзүлсө протоколдун cofactor -Анжелесте уланат. (D) NF-ĸB -Анжелесте менен конкурстук ыкма менен бууйт, ал Nrf2 transactivation тыюу салуу алып келет Nrf2 менен -Анжелесте камалышы, коркот.

Бул Nrf2 жана NF-ĸB белги жолдору ылдый жагындагы максаттуу белоктордун чечмелөө же кызматты башкаруу үчүн өз ара деп болжолдонот. мындай жол негиздөө көп мисалдар түздөн-түз же кыйыр түрдө кошуу жана ажыратуу Nrf2 жана NF-ĸB жолунан (сүрөт. 4) мүчөлөрүнүн ортосунда пайда болгонун көрсөтүүдө. LPS жооп кылып, Nrf2 далил Nrf2 олуттуу экенин көрсөтүп, NF-ĸB жүргүзүлсө протоколдун ишин жана NF-ĸB көз каранды ген чечмелөө жогорулатат NF-ĸB ишин кыйындатат [60], [91]. Мындан тышкары, Nrf2 көз каранды ылдый HO-1 эркбилдирүүсүнө NF-ĸB ишин жайлатат көбөйгөн. простата безинин рак клеткалары кыска өнүмдөрүн дуушар болгондоtochopheryl succinate, витамин Е бир туунду, HO-1 сөз айкашы upregulated жатат. HO-1 аягы-азыктары NF-ĸB [92] ядролук которуштуруу жайлатуучу. Бул жылы Vivo изилдөөлөр Nrf2 терс NF-килобайт белги жол жөнгө салат деп ойлойм. LPS NF-ĸB ДНК милдеттүү ишин жана NF-ĸB боюнча p65 курамдык деъгээли Nrf2 өпкөсүндө ядролук үзүндүлөрү кыйла жогору өбөлгө түзөт - / - WT чычкандардын караганда NF-ĸB кошулууда Nrf2 терс ролу деген. Мындан тышкары, Nrf2 - / - чычкан эмбрион талчалары; с ними жана TNF-А көрүнүктүү NF-ĸB жандануусуна IKK кошулуу жана IĸB-α начарлашына себеп көрсөтүп менен мамиле [60]. Ал эми дем алуу syncytial вирус жагынан кыйла NF-ĸB ДНК-милдеттүү иш Nrf2 кёбёйгён, ал эми азайган - / - WT чычкандар менен салыштырганда чычкандар [93]. Pristane айынан учугу Nrf2 жылы nephritis - / - чычкандар sulforaphane менен мамиле бири болуп бар жол оор бөйрөк зыян жана патологиялык өзгөртүүлөр, ошондой эле бийик iNOS сөз айкашы жана NF-ĸB жандантуу WT салыштырганда, Nrf2 NF-ĸB тоскоол учугу nephritis жакшыртат деген божомолдор белги алып салуу боюнча тёлёмдёр клирингдик ROS [94]. NF-ĸB Иш-чара ошондой эле клеткалар менен мамиле кийин пайда болот бир Nrf2 LPS жана TNF-А менен бирге ингибитору. Мисалы, синтетикалык chalcone туунду TNF-α-азгырган NF-ĸB жандандырууну түздөн-түз жана кыйыр түрдө, жарым-жартылай HO-1 сөз адамдын ичеги эпителий HT-29 камераларда кошулуу аркылуу да тоскоол [62]. NF-ĸB которуштуруу жана ДНК-милдеттүү ишине бөгөт коюу ошондой эле hepatocytes жылы iNOS сөз басуу F344 чычкандар 3H-1,2-dithiole-3-thione менен мамиле кылышат (D3T) [95] кийин табылган. sulforaphane менен биргеликте мамиледен кийин, ТОО, iNOS, COX-2 боюнча LPS кысымы сөз жана Чийки 264.7 согушу менен TNF-КЫ downregulated жатат, sulforaphane милдеттүү NF-ĸB ДНК тыюу салуу аркылуу сезгенүүгө каршы иш бар [96 сунуш кылды ]. бир нече эксперименталдык изилдөөлөр Nrf2 жана NF-ĸB жолунан ортосундагы байланышты түшүндүрүү жасаган болсо да, карама-каршы жыйынтык бойдон калууда. Да оң жана терс жоболор Nrf2 жана NF-KB ортосундагы белгилүү болгон [97]. Адатта, chemopreventive electrophiles 3H-1,2-dithiole-3-thione, sulforaphane жана Triterpenoid CDDO-Me NF-килобайт тоскоол Nrf2 жандандыруу жана анын downregulated гендерди [98], [99], [100]. Ал эми, мисалы, тоонун, ТОО, жылышуу стресске, кычкылданат LDL жана тамеки түтүндөрүн агып бир нече агенттери же шарттар Nrf2 жана NF-килобайт да иш жогорулатуу көрсөткөн [97]. Андан тышкары, Vivo изилдөөлөр NF-килобайт иши Nrf2 ажыратпай боорунда азайган экенин көрсөттү - / - чычкандар менен NF-κB милдеттүү иш Nrf2 төмөн - / - Nrf2 + / + чычкандардын [101] караганда. Бирок, NF-ĸB ишин таасир жок NF-ĸB ылдый гендерди жайлатуучу Nrf2 adenoviral багытка менен мамиле адам аорта эндотелий клеткалары [8]. Ошондуктан, Nrf2 жана NF-ĸB жолунан ортосундагы Crosstalk мындан ары иликтөө керек.

Figure 4 Nrf2 жана NF-ĸB ченемдик луп. Nrf2 жолду NF-ĸB IĸB-А жана өсүп HO-1 сөз жана таасирсиз антиоксидант коргонуу тоонун начарлоо алдын алуу боюнча жигердүү жана касиетинин химиялык тоскоолдук кылат. Натыйжада, ROS-байланышкан NF-ĸB жандантуу тыюу салынат. Ошо сыяктуу эле, NF-ĸB-арачылыгы копиялоо кыскартуу аркылуу Nrf2 жандануусуна азайтат ARE ген копиялоо жана эркин CREB -Анжелесте үчүн Nrf2 менен атаандашкан менен белок милдеттүү. Мындан тышкары, NF-ĸB жаткан аймакка гистон deacetylase (HDAC3) кызматка көбөйтөт, демек Nrf2 жүргүзүлсө протоколдун жандантуу тосулган болот.
Dr Хименес Ак Coat

Nrf2 белги жолуна кошкон адам денесиндеги клеткалардын антиоксидант дараметин жогорулатуу менен жалкоолук .Зайтун боюнча Лейден тартылган энзим жана ген сөз да маанилүү бир рол ойнойт. көптөгөн илимий изилдөөлөр, бүгүн бар да, Nrf2 кошулуу жөнгө салуу механизмдери толук түшүнүшкөн эмес. шишип дарылоодо Nrf2 белги жолуна бир мүмкүн ролу да табылды.

Dr. Алекс Хименес DC, демекчи Insight

ЧЫКСА, D-жылы Nrf2 ролуiseases

бододо, изилдөөлөр Nrf2 башкача системалары таасир сезгенүү оорулары боюнча маанилүү ролду ойной тургандыгын көрсөттү; бул гастрит, колит, артрит, сезген, боор зыян, жүрөк-кан тамыр ооруларына, neurodegenerative оорусу жана мээ зыян кирет. Бул изилдөөлөр боюнча, Nrf2 - / - жаныбарлар WT жаныбарлардын сезгенүүсү жана кыртыш зыян оор оорунун көрсөттү. Ошондуктан, ал Nrf2 белги жолду сезгенүү оорулардын коргоочу өзгөчөлүккө ээ экени айтылып жүрөт. чочко этин бези elastase ичиндеги трахеи орнотуу өнөкөт өпкө оорулары, өзгөчө, жел негиз түзөт. Nrf2-кем чычкандар жогорку оорушат бронхит, жана HO-1, PrxI эркбилдирүүсүнө тёмёндёп, antiprotease ген SLPI пайда болушу кетет согушу болгон. Nrf2 негизги жөнгө салуучу болуп эсептелет macrophage арачылыгы өпкө каршы коргонуу системасы [102]. 2 ай бою тамеки түтүнү таасир жасалма бронхит менен Nrf6-кем чычкан Бронх кычкылданууга стресс маркерлер, бронхиалдык сезгенүүнү, upregulated сөздөр көбөйүп көрсөтүп, Nrf2 тамеки айынан бронхит каршы антиоксидант жогорулаган сөз аркылуу иш-аракет деп эсептейт, кетет .Көрсө, клетка апоптоз көбөйдү гендер [102], [103]. Nrf2 үзгүлтүккө менен, аллерген-арачылыгы аба сезгенүүсүнүн жана астма ovalbumin татаал шоу менен өскөн аба сезгенүүнү, аба гипер-Reactivity, Nrf2-арачылыгы белги жолду чектери eosinophilia дем алуу, ал эми кеседен клетка жана ткандарынын жана бронхиалдык жуу жана splenocytes менен Th2 көп санда, , шилекейи hypersecretion, жана аба гипер-Reactivity, ошондой эле астма өнүгүшүнө тоскоолдук көп антиоксидант гендерди кылдыра [104]. көбөйө оюктун ичине Carrageenan сайынуу Тазалоо алдыруучу жана Nrf15 сезгенүү клеткаларда 2d-PGJ2 топтоо чычкан перитонеалдык согушу менен чектелет. сезгенишинин алгачкы этапта, 15d-PGJ2 Nrf2 кыймылга HO-1 жана PrxI кошулуу аркылуу сезген ишин жөнгө салат. Изилдөө, ошондой эле COX-2 өндүрүү боюнча алгачкы баскычында сезгенүүгө каршы таасир этет 15d-PGJ2 [105] деп сунуш кылды. 1 жуманын crypts кыскаруусу камтыйт гистологиялык өзгөртүүлөрдү киргизүү менен байланышкан колит жана жоон ичеги кыртышында сезгенүү клеткалары кирүүсүнө алдыруучу үчүн 1% dextran кычкыл натрий Оозеки башкаруу. колит-жылы ичеги бүтүндүгүн коргоо, Nrf2 жактаган сезгенүүгө cytokines жөнгө салуучу жана II этабына азгырат касиетинин энзимдер тарабынан маанилүү ролду ойной алат [51]. -жылы бир Nrf2-нокаут LPS айынан өпкө кырсы- чычкан модели, NF-ĸB иши сезгенүүнү демилгелөө жана көмөк көрсөтүү үчүн абдан маанилүү, мисалы, COX-2, IL-113, IL-6 жана TNFα эле сезгенүү cytokines таасирин жөнгө [60]. Nrf2 бул сезгенүү параметрлерди жөнгө салуучу тарабынан сезгенүү зыян азайтат. курч шишип бул моделдер, Nrf2 белги жолуна менен антиоксидант энзимдер, про-сезгенүүгө cytokines жана медиаторлордун жөнгө салуу көбөйдү WT жаныбарлар сезгентүүчү жаракат азайтат. Кызыктуусу, бул да WT чычкандар менен салыштырганда Nrf2-нокаут болгон чычкандар белгилери кыйла жатат ого бетер бар. Nrf2 байланыштуу кандай сезгентүүчү оорулар (стол 1) кыскача.

Nrf2-каранды сезгенүүгө каршы колдонулган дары-изилдөө

Демек, биз Nrf2 сигнал жолду Nrf2 көз каранды сезгенүүгө каршы каражаттар сезгенүү ооруларды дарылоо үчүн өтө маанилүү болуп саналат, ошондуктан, шишип көптөгөн багыттар боюнча жөнгө салуучу ролду ойнойт деп көрсөтүү эксперименттер талкууланды.

Өсүмдүктөр cytoprotective ген чейин жөнгө алып, Nrf2 копиялоо ойноорун жандантууга кошулмалардын кереметтүү бай булагы болуп келген. Жакында эле бир катар изилдөөлөр, негизинен, өсүмдүк келип чыккан, ар кандай сезгенүүгө каршы агенттердин таасирин изилдөө өткөрүлдү. Мисалы, curcumin куркума жигердүү компоненти болуп саналат, ошондой эле Джинджер аз өлчөмдө кездешет; isothiocyanates, атап айтканда phenylisothiocyanates брокколи, сельдерей, жана башка жашылча-келген; жана anthocyanins мөмө жана жүзүм [124] бар. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, бул агенттер гана жакшы антиоксиданттар эле эмес, Nrf2 кошулуу [125] аркылуу күчтүү сезгенүүгө каршы таасир этет деген көрсөттү, [126]. Ошондуктан, жаңы сезгенүүгө каршы Nrf2 жандандыргандан өсүмдүк сүзүлгөн өнүгүшү медициналык изилдөөлөргө көп кызыгуу болду.

Акыркы жылдары көптөгөн жаныбарларга эксперимент Бул кошундуларда аракеттерин ырастоо үчүн өткөрүлдү. Прогуанил катуу безгек, мээ безгек, безинин аутоиммундук оорулары көбүнчө колдонулат; Ошондой эле, септикалык өпкө-жылы күчүнө кирет. Прогуанил Nrf2 жана HO-1 сөздөр ишке, жана акыркы сезгенүүнү жол бербөө үчүн жактаган сезгенүүгө cytokines жана ткандарды өмүрлөрү келүүсүн азайтат [127]. Isovitexin, Oryza коля күрүч жиреп алынган, сезгенүүгө каршы жана антиоксидант касиетке ээ деп эсептелет; ал Nrf2 / HO-1 жол жана MAPK жана NF-ĸB [128] жокко иштетип LPS айынан өпкө коргоочу ролду ойнойт. Fimasartan, ренин-Ангиотензин системасы боюнча кайрадан элдик ангиотензин II сезгич тыйыу милдетин аткаруучу, кан басымын төмөндөтөт; хирургиялык айынан бир тараптуу ureteral тоскоолдук менен чычкандар мамиле fimasartan колдонуп оксидаттык стресстин, сезгенүүнү жана АККга upregulating Nrf2 жана антиоксидант жол менен жокко аркылуу Дарты азайтат жана MAPKs [129]. Sappanone көп, ал каршы тумоо, анти-аллергиялык жана neuroprotective дары катары колдонулат Түштүк-Чыгыш Азия боюнча бөлүштүрүлөт; ал Nrf2 жана NF-ĸB жана Nrf2- дарылоо үчүн пайдалуу болушу мүмкүн жана / же NF-ĸB байланышкан оорулардын тоскоол кыймылга [130]. Bixin Bixin Orellana үрөн Мексика жана Түштүк Американын жугуштуу жана сезгенүү оорулары колдонулат алынган; бул сезгенүү медиатор, кетет капилляр билинип, жана кычкылданууга таянган бир Nrf2-каранды абалда желдетүүчү жасалма өпкө жаракат жакшыртууга жана нормалдуу өпкө Учак калыбына келтирүү үчүн зыян кыскарышы [131]. Башка өсүмдүк кошундулары, мындай epigallocatechin gallate катары sulforaphane, resveratrol, lycopene жана көк чайдын экстракты Nrf2 белги жолуна [132] аркылуу сезгенүү оорулары боюнча дарылык таасирлери бар, [133], [134]. Жакында Citrus жемиш бар дагы бир phytochemical, eriodictyol,,,,, Nrf2 жөнгө NF-ĸB тоскоолдук жана билдирүүгө тоскоолдук жасоо менен cisplatin-жасалма бөйрөк зыян жана сепсис-азгырган өпкө, сезгенүүгө каршы жана антиоксидант таасирлери тууралуу кабарланды согушу боюнча cytokines боюнча [135], [136]. Бирок, көп сандаган phytochemicals ар кыл оорулардын алдын алуу жана дарылоо үчүн улуу убадасын көрсөтүп, бир эле клиникалык сыноолор этап (стол 2) кирген.

Бул өсүмдүк кошулмалар тиешелүү гендин буйруйт ишке, натыйжада бошотуу өзөктүк Nrf2 жатышат менен байлап алып Nrf1 негизинен Keap2 боюнча Cysteine ​​калдыктарын өзгөртүү electrophilic материалдар түрүндө жол белгиси, иштетүү.

Sulforaphane жана анын натыйжалары боюнча Рак, талпынган, карылыктан, Мээ жана жүрүм-Жүрөк оорулары & More

Isothiocyanates сиз диета ала ала турган абдан маанилүү бир өсүмдүк кошулма бар. бул Video Мен эч качан жасалган алар үчүн абдан комплекстүү ишти жасоо. Кыска чар жайыт? Сүйүктүү темага Skip төмөнкү убакыт пунктка бир чыкылдатуу менен. толук сабында.

Негизги бөлүмдөрү:

  • 00: 01: 14 - Рак жана өлүм
  • 00: 19: 04 - Картаюу
  • 00: 26: 30 - Мээ жана жүрүм-туруму
  • 00: 38: 06 - Final эске салабыз
  • 00: 40: 27 - Dose

Толук убакыт:

  • 00: 00: 34 - sulforaphane киргизүү, роликтин негизги багыттарынын бири.
  • 00: 01: 14 - Cruciferous өсүмдүк керектөө жана ар себеп өлүмүнүн азайышы.
  • 00: 02: 12 - простата безинин рак оорусуна тобокелдиги.
  • 00: 02: 23 - Табарсыктын рагын тобокелдиги.
  • 00: 02: 34 - тамеки тобокелдиктин Lung рак.
  • 00: 02: 48 - Эмчек бездери тобокелдиги.
  • 00: 03: 13 - Гипотеза: Сиз буга чейин рак болуп жатсачы? (Interventional)
  • 00: 03: 35 - Чакырган механизми айдоо рак жана өлүм Associative маалыматтар.
  • 00: 04: 38 - Sulforaphane жана рак.
  • 00: 05: 32 - Animal далилдерди көрсөтүү күчтүү келемиштер менен табарсык шишик өнүктүрүү боюнча брокколи чырпык көчүрмө таасири.
  • 00: 06: 06 - простата безинин рак менен ооруган sulforaphane түздөн-түз кошулмаларын таасири.
  • 00: 07: 09 - иш жүзүндө эмчек кыртышында isothiocyanate метаболиттерди Bioaccumulation.
  • 00: 08: 32 - көкүрөк рагы кылуучу клеткалар Inhibition.
  • 00: 08: 53 - History сабак: Brassica түркүмүндөгү байыркы Римдеги саламаттык касиетке ээ деп белгиленген.
  • 00: 09: 16 - carcinogen чыгаруу (бензол, acrolein) күчөтүү Sulforaphane жөндөмдүүлүгү.
  • 00: 09: 51 - NRF2 антиоксидант жооп элементтер аркылуу генетикалык өтүү болуп саналат.
  • 00: 10: 10 - NRF2 жандантуу glutathione-S-туундулары аркылуу carcinogen чыгаруу арттырат кандай.
  • 00: 10: 34 - Кандагар өнүп glutathione-S-transferase жогорулатуу жана ДНК зыянды азайтуу.
  • 00: 11: 20 - Broccoli чырпык суюк 61% га бензин чыгаруу жогорулатат.
  • 00: 13: 31 - жогорку аба менен Broccoli чырпык homogenate көбөйөт антиоксидант энзимдер.
  • 00: 15: 45 - Cruciferous өсүмдүк керектөө жана жүрөк оорулары өлүмгө.
  • 00: 16: 55 - Broccoli чырпык порошок диабет 2 түрүнө кан липиддердин жана жалпы жүрөк оору коркунучун жогорулатат.
  • 00: 19: 04 - башталышы карылык бөлүм.
  • 00: 19: 21 - Sulforaphane-байытылган диета көбөйтөт өмүрү 15 чейин кайда% 30 үчүн (белгилүү бир шарттарда).
  • 00: 20: 34 - узак үчүн аз шишип мааниси.
  • 00: 22: 05 - Cruciferous жашылча жана брокколи чырпык порошок адамдардын сезгенүү маркерлер, ар түрдүү кыскартуу көрүнөт.
  • 00: 23: 40 - Орто-Video эске салабыз: рак, улгайып калган бөлүктөрү
  • 00: 24: 14 - Mouse изилдөөлөр sulforaphane карыганда ийкемдүү иммундук кызматын жакшыртуу үчүн сунуш.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane Болдинг бир чычкан моделине жакшыртылган чач өсүшү. сүрөт 00 боюнча: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - мээ жана жүрүм-бөлүмүнүн башталышы.
  • 00: 27: 18 - аутизм жөнүндө брокколи чырпык көчүрмө таасири.
  • 00: 27: 48 - шаблон боюнча glucoraphanin таасири.
  • 00: 28: 17 - депрессия талкуу (Чакырган механизми жана изилдөөлөр) Башы.
  • 00: 31: 21 - Mouse fluoxetine катары сыяктуу эле натыйжалуу стресс-жасалма депрессия шоу sulforaphane ар түрдүү моделдерин 10 колдонуп изилдөө (Prozac).
  • 00: 32: 00 - Изилдөө чычкандардын glucoraphanin түздөн-түз Кирүүчү коомдук кыйратылышын стресс моделинен депрессия алдын алуу сыяктуу эле натыйжалуу болуп турат.
  • 00: 33: 01 - neurodegeneration бөлүмүнүн башталышы.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane жана тосушту оору.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane жана Паркинсон оорусу.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane жана Hungtington оорусу.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane жылуулук шок белокторду жогорулатат.
  • 00: 34: 43 - мээсинен жаракат бөлүмүнүн башталышы.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane TBI эс (чычкан изилдөө) жакшыртат кийин дароо сайып.
  • 00: 35: 55 - Sulforaphane жана нейрондордун пластикалык.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane үйрөнүп өркүндөтүп, модель чычкандардын түрү II диабет менен.
  • 00: 37: 19 - Sulforaphane жана менен ооруган мускулатура.
  • 00: 37: 44 - булчуң спутник клеткаларында Myostatin аталат (ЭКУ).
  • 00: 38: 06 - кеч-Video эске салабыз: өлүмү жана рак оорусу, ДНК зыян, кычкылдануу стресс жана сезгенүүсү, бензол чыгаруу, жүрөк-кан тамыр оорулары, кант диабети түрү II, мээдеги таасирлери (депрессия, аутизм, шаблон, neurodegeneration), NRF2 жолуна.
  • 00: 40: 27 - брокколи өсүп же sulforaphane бир дозасын коому жөнүндө ой жүгүртүү.
  • 00: 41: 01 - Анекдоттор үйдө өсүп боюнча.
  • 00: 43: 14 - тамак температуранын жана sulforaphane иши жөнүндө.
  • 00: 43: 45 - glucoraphanin тартып sulforaphane боюнча Gut бактериялар өзгөртүү.
  • 00: 44: 24 - жашылча жигердүү myrosinase менен бирге болгондо толуктоолор жакшы иштейт.
  • 00: 44: 56 - Cooking ыкмалары жана cruciferous жашылчалар.
  • 00: 46: 06 - Isothiocyanates goitrogens эле.

Тыянактар

Азыркы учурда, көп изилдөө Nrf2 / Keap1 / шишип-жылы жол билдиребиз ролуна арналып жатат. Nrf2 тарабынан upregulated энзимдер арасында HO-1 өкүлү стресс жооп энзим бири болуп саналат. HO-1 белгилүү сезгенүүгө каршы жана антиоксидант касиетке ээ. Жалпысынан алганда, Nrf2 белги жолду да терс таасирин түздөн-түз же кыйыр түрдө сезгенүүнү контролдугунун NF-килобайт жана MAPK төшөдү жана башка тармактарды таасир cytokines, chemokine бошотуу себептерин, MMPs жана башка сезгенүү медиаторлор COX-2 жана iNOS өндүрүү, жөнгө салат. Бул Nrf2 жана NF-ĸB белги жолдору ылдый жагындагы максаттуу белоктордун чечмелөө же милдетин жөнгө салуу боюнча өз ара сунушталат. Nrf2 аркылуу бөгөт коюуга же NF-ĸB-кыйыр жүргүзүлсө протоколдун иш inactivation көпчүлүк NF-ĸB жактаган сезгенүү медиаторлордун бир катар иш Novo синтезин жөнгө болуп, шишип алгачкы этабында пайда болот, балким. Бирок, мисалы, ЖАК / Stat, учурдагы Nrf2 жандандыргандан шишип табигый өсүмдүк булактардан алынган маанисин жана биологиялык ишин кантип жакшыртуу үчүн Nrf2 жана башка белги жолдору ортосунда байланыш бар же жок экендиги, ошондой эле изилдөө айрым чектөөлөр бар бул кошулмалардын даректүүлүгүн күчөтүү. Бул мындан ары эксперименталдык текшерүү талап кылынат.

Мындан тышкары, Nrf2> белги жолду жөнгө салуу мүмкүн 600 гендерди [163], алардын> 200 коддоо cytoprotective белоктор [164] да шишип менен байланышкан деп, рак, neurodegenerative оорулар жана башка негизги оорулардын [165]. деген божомолдор өсүп далилдер, Nrf2 белги жолду бузук сөз Nrf2 каранды ген эле батарейкага, натыйжада көптөгөн рактын жөнгө салынат. Мындан тышкары, сезгенүүсү кычкылданууга таянган негизги ролду ойнойт стресс менен байланышкан айрыкча, рак оорулары. сезгенүүгө каршы бир нече Nrf2 жандандыргандан колдонуу химиялык жана / же радио терапиясы oncogenesis жана каршылык алдыруучу Nrf2 ылдый ген бузук сөз алып келиши мүмкүн. Ошондуктан, Nrf2 жогорку белгилүү жандандыргандан анын pleiotropic таасирин азайтуу үчүн иштетилиши мүмкүн. Nrf2 бир нече жандандыргандан сезгенүүгө каршы милдеттерин жана кычкылданууга таянган бир кыйла жакшырган көрсөттү стресс менен байланышкан оорулары. Nrf2 Activator, мисалы, бир нече склероз деп сезгенүү ооруларын дарылоо үчүн силерге жана көп колдонулган бекитилген (MS) мыкты үлгү dimethyl fumarate болуп саналат. Tecfidera® (Biogen тарабынан dimethyl fumarate катталган аты-жөнү) бейтаптардын көп сандагы склероздо жугузса түрлөрүн дарылоо үчүн натыйжалуу колдонулуп [152]. Бирок, сезгенүү ооруларын дарылоо үчүн Nrf2 жандандыргандан пайдалануунун натыйжалуулугун Nrf2 жана зыяндуу кесепеттерин алдын алуу үчүн мындан ары текшерүү талап кылынат. Ошондуктан, Nrf2 арачылык каршы сезгенүүсү иши үчүн дарылоо өнүктүрүү маанилүү клиникалык таасирин тийгизиши мүмкүн. дүйнө жүзү боюнча Nrf2 белги жолуна жаткан изилдөөлөр шишип симптомдорун контролдоо жана алдын алуу, ошондой эле рак, ошондой эле neurodegenerative жана башка негизги ооруларын дарылоо үчүн жогорку максаттуу дарылоо агенттерин иштеп чыгуу үчүн бизде бардыгы бар.

Acknowledgments

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Жыйынтыктап айтканда, Nrf2 акыр аягында адамдын денесинде кычкылданууга стресс көлөмүн жана сезүү антиоксидант жана касиетинин энзим жана гендин жөнгө көмөк берет. кычкылдануу стресс көбөйүп улам өнөкөт сезгенүүсү neurodegenerative оорулары менен байланыштуу, анткени, Nrf2 маанилүү ролду ойной алат башкалардын арасында тосушту оорусуна окшош саламаттык сактоо маселелери менен дарылоо. Биздин маалыматтардын көлөмү мануалдык жана жүлүн саламаттык сактоо маселелери менен гана чектелип келет. маселени талкуулоо үчүн, доктор-Хименес сурагандан да же биз менен байланышууга болот 915-850-0900 .

Dr. Alex Хименес менен тандалган

из шилтеме: Sciencedirect.com

Green Call Азыр Button H .png

Кошумча тема: бошотуу хирургия жок Knee Pain

Тизе оорусу улам, анын ичинде тизе жаракат жана / же шарттары, ар түрдүү болушу мүмкүн, ошондой эле белгилүү бир оорунун белгиси болушу ыктымал спорттук жаракат алган. тизе төрт сөөк, төрт байланыштары, ар кандай тарамыштары, эки menisci жана кемирчек кесилишкен жердеги адамдын денесинде ал жасалган катары абдан татаал муундар бири болуп саналат. Үй-бүлөлүк дарыгерлерди Америка академиясынын ылайык, тизе оору көбүнчө себептери жатканда тизеге subluxation, тендинит же секирүү учурунда анын алдында тизе да кирет, жана Осгууд-Schlatter оору. тизе оорусу абдан 60 жаштан адамдардын пайда болушу мүмкүн болсо да, тизе оорусу эле балдар жана өспүрүмдөр менен келип чыгышы мүмкүн. Тизе оорусу RICE методдорун төмөнкү үйдө дарыласа болот, бирок, оор жаракат алган тизе хиропрактика жардам, анын ичинде тез арада медициналык бурууну талап кылат.

карикатура кагаз бала блог сүрөт

EXTRA EXTRA | МААНИЛҮҮ ТЕМА: сунушталууда El Paso, TX Хиропрактик

***