Nrf2 жана Neurodegenerative оорулар боюнча, анын тийгизген таасири түшүнүү | El Paso, TX Doctor Of боли
Доктор Алекс Хименес, El Пасо анын Хиропрактик
Мен сени ар кандай саламаттык сактоо, тамак-аш жана жаракат байланыштуу маселелер боюнча биздин блог билдирүүлөрүн ээ үмүттөнөм. Сен келип кам издөөгө зарылчылыгы болгондо суроолор бар болсо, бизге же өзүмдү чакырууга тартынышпайт. кызматка чакыруу же өзүмдү. Office 915-850-0900 - Cell 915-540-8444 Улуу Regards. Dr. J

Түшүнүү Nrf2 жана Neurodegenerative оорулар анын тийгизген таасири

Мындай тосушту оору жана Паркинсон оорусу катары Neurodegenerative оорулары, дүйнө жүзү боюнча адамдардын миллиондогон адамдарга таасир этүүдө. дарылоо мүмкүндүктөрү жөнүндө ар кандай натыйжалар көбүнчө чектелүү болсо да, бир нече neurodegenerative оорулардын белгилерин мамиле бар. Илимий изилдөөлөр да, ички жана тышкы себептер менен шартталган кычкылданууга стресс neurodegenerative оорулардын өнүгүү үчүн себеп болушу мүмкүн экенин байкашкан. The копиялоо себеби, Nrf2, кычкылдануу стресс каршы ири коргоо механизми катары иштеши үчүн аныкталган. Төмөнкү макалада таасирин көрсөтүү neurodegenerative оорулар боюнча Nrf2.

Чечмелөө жагдай NRF2 тарабынан Proteostasis жана тездиги

Neurodegenerative оорулар жабыркады, ал баш мээсинин жана proteostasis жоготуу ортосунда тыгыз байланыш бар экенин көрсөтүп, белгилүү бир протеин топтомдорунун топтоо менен тыгыз байланышта. Proteostasis белги жолдорунун жөнгө бириктирип бир тармакка proteome ыраазычылык мол, бүктөлүшү клеткалары көзөмөлдөй турган бардык жараяндардан, сөз, сөз айкашы ген жана белок бузулушу системалары. Бул сын-пикир абдан тиешелүү корутундуларды жалпылоодон аракет жөнүндө NRF2 копиялоо таасирдин тарабынан proteostasis боюнча жүргүзүлсө протоколдун тездиги (ядролук себеби (erythroid-алынган 2) 2 сөздөр). NRF2 учурда proteostasis сактоого берилүүсүнүн техниканын негизги компоненти катары өнүгүп жатат да, алуучу антиоксидант клетка жооп мастер-жөнгө салуучу, ошондой эле нукура болуп эсептелет. биз талкуулай турганыбыздай, NRF2 бирдиктүү жана perdurable жүргүзүлсө протоколдун жооп куруу үчүн XСизге бул белок топтоо алынган өзгөчө сигналдарды түзөт бир борбор катары каралышы мүмкүн. Бул NRF2 боюнча эндоплазмалык ретикулум психологиялык колдоо тартылган гендердин контролдоо менен байланышкан милдеттерин аркылуу ишке ашат, proteasome жана autophagy.

Keywords: Neurodegenerative оорулары, Бизнес белок жообу, Proteasome, Ubiquitin, Autophagy, оксидаттык стресстин

кыскартуулар

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050

тааныштыруу

Nuclear жагдай (erythroid-алынган 2) 2 сөздөр (NRF2) уюлдук гомеостаз бир мастер-жөнгө салуучу, ошондой эле азыркы учурда эсептелген негизги-орнитин-сыдырма белок болуп саналат. Бул 250 жалпы КМШ-милдетин жогорулаган катышып ген антиоксидант жооп элементи деп үстүнөн базалдык жана стресс-inducible сөз айкашы (БАР) көзөмөлдөп [1], [2], [3], [4], [5]. Бул гендер этабына I, II жана III детокс-сезимге, glutathione жана peroxiredoxin катышууга / thioredoxin зат, NADPH Кребстин кездешүүчү жолуна аркылуу өндүрүш жана алма энзим, май кислотасынын кычкылдануу, темир зат жана proteostasis [6]. Бул кең cytoprotective милдеттерин эске алып, бул NRF2 бир дары-дармек менен хит ичинде ачып, сезгенүүгө каршы жана proteotoxic стресс, өнөкөт оорулардын, анын башкы күнөөкөрлөрүнүн таасирин азайтуу үчүн мүмкүн. антиоксидант коргонуу жана сезгенүү токтомунун тездиги менен NRF2 ролу көп сандаган изилдөөлөрдүн ([7] каралганда) менен чечилген. Бул жерде биз proteostasis анын ролу тууралуу кеп болот, башкача айтканда, протеин синтези, жата, сатуу жана бузулгандык гомеостатикалык контролдоо. Мисалы, neurodegenerative оорулардын шартында камсыз кылынат.

Neurodegenerative D-жылы Proteostasis жоготуулары NRF2 ишин таасириiseases

neurodegenerative оорулардын жалпы өзгөчөлүгү кээ бир белоктордун бузук жыйындысын пайда болот. Ошентип, α-synuclein (α-SYN) жөнүндө XСизге бул белок жыйындысы Паркинсон оорусу (ЖД), β-amyloid (Aβ) тосушту оорулар плиталар жана гипер-phosphorylated сыйынуу neurofibrillary байкатпай чырмап (AD) табылган, huntingtin (HTT) Хантингтон-жылы оору (HD), ойлонткон каптал склерозу менен шагылдар 1 (SOD1) жана TAR ДНК милдеттүү белок 43 (TDP-43) (ALS), Бододо encephalopathies менен prion белок (ЭРП), ж.б. протеин агрегаттарын бир нече уюлдук таасир этиши мүмкүн өз кезегинде, жолдорду, NRF2 денгээлдери жана таасир этиши мүмкүн.

Жобо шаарында Control NRF2 аракет түрдүү катмарлар

психологиялык шарттарда, клеткалар, анткени тездик менен жүгүртүүгө аз NRF2 белок көлөмүн көрсөтүшөт. ар бир сигналга жооп кылып, NRF2 белок топтолуп жатат, ядро ​​кирип, бар-камтыган гендердин чечмелөө жогорулатат. Ошондуктан, NRF2 белок баскычтарында башкаруу оң жана терс киргизүү сигналдарды киргизүү керек болгон негизги учур. Биз мындан ары дагы талкууланат, NRF2 тез жана натыйжалуу жооп уюштурууну ар бирин-бири кайталаган механизмдер менен, ал эми экинчи жагынан, анын NRF2 жооп өчүрүү үчүн, балким, экинчи баскычында, тосулуп мүмкүн иштетилди.

көз классикалык көз караш менен караганда, NRF2 кошкон тийген же electrophilic кошулма уюлдук жооп натыйжасы катары эсептелет. Бул жагынан алып караганда, ubiquitin E3 тамгадан адаптер Kelch сыяктуу Ech байланышкан белок 1 (KEAP1) маанилүү ролду ойнойт. Молекулалык маалымат ары бөлүм 4.1-жылы чечилет. Кыскача айтканда, KEAP1 улам NRF2 ubiquitination жана proteasomal начарлашына алып баруучу оор Cysteine ​​өтүшүнөн бир редокс сенсор катары кызмат кылат. Бул классикалык Модулатион тышкары, NRF2 зор окуяларды белги менен жөнгө салынат. Чынында эле, ар кандай kinases NRF2 phosphorylate жана жөнгө салуу болду. Мисалы, NRF2 mitogen ишке белок КРЕАТИНКИНАЗА (MAPKs), NRF2 ишине кошкон салымы да [8] түшүнүксүз бойдон калууда менен phosphorylated болот [9], [10], [11]. Айымдарга Креатинкиназа, ошондой эле кээ бир PKC isozymes [12], CK2 [13] же Окшош [14] өзүнүн туруктуулугун өзгөртүү NRF2 phosphorylate. Биздин топтун Мурунку иш гликоген synthase kinse-3β (ГСК-3β) ядролук чыгаруу жана proteasomal бузулушу менен NRF2 тоскоол билдирди [15], [25], [26], [27], [28], [29], [ 30]. молекулярдык маалымат бөлүм 4.1 талкууланат. Мындан тышкары, NRF2 жөнгө салуунун башка түрлөрү менен берилет. Мисалы, -Анжелесте / p2 тарабынан NRF300 acetylation өз ишин [17] жогорулатат, ал miR153, miR27a, miR142-5p жана miR144 [16], же NRF2 колдоочусу ичинде cytosine-гуанин менен methylation (CG) аралдарга басат, ал эми [18].

NRF2 жөнгө салуучу механизмдерге протеин топтомдорунун таасири

Бул бөлүмдө биз XСизге бул белок топтолушу сыяктуу мисалдар жогоруда аталган жолдорунун кээ бир камсыз NRF2 ишмердүүлүгүн терс таасирин тийгизе турган кандай негизги багыт болуп калат. Биринчиден, биз белок топтолушу катуу кычкылдануу коркунучунан менен ымаласы бар экенин эске алуу керек. Чынында эле, XСизге бул белок топтоо жана бириктирүү митохондрия жана башка булактардан жалкоолук кычкылтек түрлөрүнүн (ROS) ашыкча өндүрүшүн азгыра [19]. Жогоруда да айтылгандай, ROS NRF1 чыгаруу, турукташтыруу жана өзөктүк чектөө алып KEAP2 боюнча редокс сезгич cysteines өзгөртүүгө болот.

proteinopathies жөнүндө NRF2 таасир этиши мүмкүн dysregulated белги окуялардын мисалы жылы ГСК-3β менен hyperactivation тарабынан камсыз кылынат. ГСК-3β, ошондой эле сыйынуу киназ, анын бирикмелерге, натыйжада бул microtubule байланышкан белок phosphorylation катышат, neurofibrillary байкатпай чырмап жана Аксондор транспорттун үзгүлтүккө түзүү ([20] каралганда) деген ат менен белгилүү болгон. Башка жагынан алганда, ГСК-3β кескин жогоруда айтылгандай NRF2 денгээлдери жана ишин кыскартат. жалпы кабыл алынган жок да, amyloid каскады уулуу Aβ oligomers ГСК-3β ишин бирге сыйынуу гипер-phosphorylation менен нейрон өлүм көбөйтүү [21] сунуш, [22]. Aβ GSK3-β ишин жактайт кантип ар кандай моделдер бар. Мисалы, Aβ инсулин кабылдагычы менен байланышып жана ГСК-3β анын N-терминалдык Ser3 калган учурда phosphorylation тарабынан таасирсиз колдоо үчүн чечүүчү мааниге ээ PI9K жана AKT белги төшөдү, тоскоол [23]. Башка жагынан алганда, клетка сыртындагы Aβ Wnt белги [24] жана кайрадан активдүү ГСК-3β бошотуу натыйжасында бөгөт коюу, Frizzled кабылдагычтар менен өз ара байланышта иштейт. Демек, жогоруда көрсөтүлгөндөй, Aβ топтоо Ошентип, тиешелүү NRF3 жооп начарлатуучу, ГСК-2β ашыкча hyperactivation алып келет.

төмөнкү бөлүмдө талкуулангандай, XСизге бул белоктор NRF2 [31] Эсеп-жөнгө кезегинде түштүк жана MAPKs кошуу алып, [8], [9], [10], [11]. Мындан тышкары, dysregulated -Анжелесте / p300 иши бир нече proteinopathies билдирди жатат [32] жана AD мээбиздин ичинде ДНК methylation глобалдык төмөндөтүү, ошондой эле көрсөтүлгөн [33] Ошондуктан NRF2 жөнгө бул табылгалар ылайыктуулугун иликтөө үчүн негиз катары кызмат кылган эле.

Биз жана башкалар Иммуноблот менен да, PD жана AD бейтаптардын necropsies жылы NRF2 белок баскычтарында жана анын максаттуу айрым өсүшү, мындай гем oxygenase 1 катары (HMOX1), NADPH quinone энзим 1 (NQO1), p62 ж.б. сакташат immunohistochemistry [34], [35], [36], [37], [38], [39] менен. Бул оорулардын NRF2 түзүү жөнгө гомеостатикалык баалуулуктарын калыбына келтирүү үчүн оорулуу мээнин Ийгиликсиз аракеттен деп да которулат. Бирок, дагы бир изилдөө NRF2 көбүнчө мээдеги AD кохлеардык нейрондор, NRF2 жүргүзүлсө протоколдун ишин кыскарткан деген өсүшү локалдашкан [40] айткан. Бул байкоо айырма neurodegeneration боюнча этап этап менен NRF2 башкаруу себептердин өзгөрүүлөргө байланыштуу деп ойлогонго да.

Үч негизги системалар proteostasis салым, тактап айтканда, ачылбаган белок жооп (УМБ), ubiquitin proteasome системасы (UPS) жана autophagy. Андан ары, биз NRF2 белок туунду техникасы менен белок топтомдорунун жандандырылган өзгөчө сигналдарды байланыштырып турган борбор катары каралып, далилдерди бергендигин ырастап тапшырат.

NRF2 Бизнес протеин R катышатesponse (УМБ)

NRF2 КБР жооп жылы кошуу

Медиа-жылы каалгасын ачып белок айырмаланган жолдорунун бир катар менен шартталган, алардын басымдуу белок disulfide-isomerase камтыйт, алардын корук (PDI) жана oxidoreductin 1 sulfhydryl энзим эндоплазмалык (сүт эмүүчү ERO1α жана ERO1β) disulfide донор катары. Кыскача айтканда, PDI алар улам өз Cysteine ​​дрожжу, кыскартуу жана кычкылданууга, бүктөп сыяктуу, белок ичинде Cysteine ​​калдыктардан ортосундагы disulfide байланыштар пайда жана сыныктары көмөктөшөт. PDI PDI салып disulfide байланыштарды кылнышынан Тазалоо энзим ERO1, аракети менен кайра иштетилет [41]. Молекулалык кычкылтек ERO1 терминалдык электрон кабыл болот өндүрүлгөн ар бир disulfide байланыш үчүн суутек перекиси stoichiometric көлөмү [42]. Peroxidases (PRX4) жана glutathione peroxidases (GPX7 жана GPX8) медиа суутек кычкылы азайтуу үчүн негизги энзимдер болуп саналат. Бул oxido-reductive системасы тийиштүү түрдө иштебейт да, XСизге бул протеиндердин анормалдуу топтоо медиа жана ачылбаган белок жооп деген сигналдардын жыйындысы болот (УМБ) ER гомеостаз абалында калыбына келтирүү зат жана ядрого жеткирилет [43]. Үч кабыкча менен байланышкан белоктор Эукариоттордун менен ER стресске сезип үчүн аныкталган: иштетип копиялоо нерсе 6 (ATF6), уйку бези ER eIF2α Креатинкиназа (түштүк, ошондой эле эки-тыгылып РНК-жандырылды белок Креатинкиназа сыяктуу ER Креатинкиназа) жана inositol-талап kinase1 (IRE1). Ар бир сенсор luminal домен бир 78 KDA жаштын орунсуз деп глюкоза-жөнгө белоктун (GRP78 / BIP) байланыштуу болот. BIP ачылбаган белокторду байлап ER стресс үстүнө киришпейт, анын үч ишке алып баруучу [44].

NRF2 жана анын homologue NRF1, ошондой эле алуучу антиоксидант жооп байланыштуу, ядрого КБР боюнча берилүүсүнүн катышат. NRF1 учурда, бул протеин ER кабыкчасы жана deglycosylation же кеткен жиктери боюнча өзөктүк которуштуруу дуушар жайгашкан. Андан кийин, УМБ жандантуу өзөктүк бөлүгүнө алып келген кол жазманын NRF1 иштетүү жана өзөктүк чогулушуна себеп болот. Бирок, бул NRF1 жазманын гендерди камтыган-БОЛОТ transactivate жөндөмү дагы эле талкууланып жаткан болот [45].

ар кандай ER стрессти менен Glover-Cutter менен кызматташып, C. elegans, РСК-2 боюнча NRF1 orthologue жанданганын көрсөттү. Улам РСК-1 сөз айкашы ар УМБ медиаторлордун көз каранды болгон, анын ичинде IRE1 же түштүк курт orthologues [46]. Түштүк-кем клеткаларда, начар белок синтези ички пероксиддер топтоо жана андан кийинки апоптоздун алып келет [47]. анткени ал ошентип, түштүк Ser2 боюнча NRF2 phosphorylates деп билдирди келет KEAP40 тарабынан бузулушунун алдын алуу [1] Бул пероксиддер тартып ER коргоо үчүн түштүк тарабынан которо турган, NRF31 болушу мүмкүн. IRE1 боюнча ASK2 боюнча дарстарында да TRAF1-арачылыгы Креатинкиназа иш-аракет аркылуу каттам боюнча бир ролду ойноого мүмкүн [48]. NRF2 жөнгө салуу MAPKs ролу да талаштуу болсо да, ал жакында IRE1-TRAF2-ASK1-JNK жолду NRF2 [49] (сүрөт. 1) жаратууга мүмкүн экенин билдирген эле. Кызыктуусу, C. elegans жана адам клеткаларында, жаңы далилдер анын жандантуу курс боюнча IRE1 киназ боюнча Cysteine ​​sulfenylation IRE1-арачылыгы УМБ коркот жана NRF38 башкарган p2 антиоксидант жооп баштайт деп эсептейт. маалыматтар IRE1 p38 жана NRF2 [50] кыймылга бир cytoplasmic сентиналдык катары байыркы аткарат деп ойлойм.

Figure 1 КБР тарабынан NRF2 жөнгө салуу. эндоплазма торчосу ичинде ачылбаган же XСизге бул протеиндердин топтолушу ачылбаган белок жооп (УМБ) баштай алышат. Биринчиден, үчүнчү кишини BIP / XСизге бул белокторду ачылбаган байлап ER сенсордук IRE1 жана түштүк-жылдын intraluminal доменде бошотулат. Бул dimerization жана алардын cytosolic домендердин транс-унаам-phosphorylation берет. Түштүк Ser2 түз NRF40 phosphorylation орнотууну натыйжалары, максаттуу гендердин ядро ​​менен кошулуу үчүн которуштуруу NRF2 алып келет. IRE1 жандандыруу ASK2 жана JNK phosphorylation жана жигердүүлүгү менен артынан TRAF1 кызматка негиз түзөт. JNK phosphorylate жана NRF2 жандандыруу үчүн билдирди кеткендей, ал IRE1 жандантуу көбөйдү NRF2 ишин алып келет деп ойлоо акылга сыярлык эмес.

КБР кошулуу жөнүндө көптөгөн изилдөөлөр белок glycosylation tunicamycin боюнча ингибиторун менен өткөрүлдү. NRF2 tunicamycin айынан apoptotic клеткалардын өлүшүнүн алдын алуу үчүн зарыл болуп [31] жана анын KEAP1 бул шартта туташуу autophagic бузулушу менен шартталган жатат [51]. Демек, βTC-2 камераларда NRF6 сөз shRNA-арачылыгы токтотуу эле, бир murine insulinoma β-клетка линия, олуттуу tunicamycin айынан cytotoxicity көбөйүп, колдогон apoptotic ER стресс маркер CHOP10 билдириш өсүшүнө алып келди. Башка жагынан алганда, NRF2 жандантуу 1,2-dithiole-3-thione (D3T) тарабынан cytotoxicity tunicamycin кыскарган жана CHOP10 эркбилдирүүсүнө начарлагандыгынын жана түштүк [52]. Кызыктуусу, tunicamycin системалуу өтүнмө берилген жыт нейрон башка УМБ-мүчөлөрү, мисалы, кесүү менен катар NRF2 жогорулаган Bip, XBP1 [53]. Бул жыйынтыктар жанынан карынчанын олуттуу билүү тартыштыгы менен түштүк жана NRF2 жылы Hippocampus коштолгон сөздөрдү жасалма келемиштер менен tunicamycin куюуга, өскөн сыйынуу phosphorylation жана Aβ42 депозиттерди катары менен Vivo изилдөөлөр узартылбаса [54].

NRF2 Up-жөнгө ER Physiology камсыз кылуу боюнча негизги гендер

ER Lumen disulfide химия кармап туруу максатында, Органеллдер тартып КПНТП мол керек. NRF2 Мээнин ичинде усулдук зат маанилүү энзимдерди modulates, мындай cystine / протоколу транспортту, γ-протоколу Cysteine ​​синтетаз (γ-GS) протоколу-Cysteine ​​тамгадан каталитикалык жана модулятору исламчыл (GCLC жана GCLM), glutathione редуктаздык (GR) жана glutathione peroxidase (GPX) ([55] каралат). NRF2-далил менен бул энзимдердин билдирүүгө тоскоолдук жасоо менен бирге медиа-жылы КПНТП тейлөө боюнча NRF2 актуалдуулугу GCLC / GCLM аркылуу усулдук синтези өстү NRF2 жыйынтыгы боюнча дары-дармек же генетикалык жандантуу, бул табылга тарабынан колдоого бузулган бир тажрыйба алып келген УМБ кошулуу алып баруучу медиа ичиндеги белоктор [56].

С., анын ичинде Ire1, Xbp1 жана Atf1 РСК-6 менен жөнгө УМБ максаттуу ген, бир нече компоненттерден elegans. NRF2 эмүүчүлөрдүн бир нече peroxidase (PRX) жана glutathione peroxidase (GPX) ген сөз айкашы ([57] каралганда) Эсеп-жөнгө салат да, бир гана GPX8 ак ниеттүү ER-жергиликтүү энзим болуп, KDEL издөө белги жашыргандыгы [58]. GPX8 жоготуу УМБ жандануусуна, Органеллдер жана клетка өлүмүнө ERO1α-алынган суутек перекиси кетишине себеп болот. ERO1α ишинен суутек перекиси GPX8 биргелешкен иш-аракеттердин кесепетинен Органеллдер медиа тартып коюшу мүмкүн эмес жана PRX4 [59]. Бул жагынан алганда, жапайы түрү жана NRF2-күчүн чычкан кыртыштын РНК менен антиоксидант коргонуу жолду ген сөздөр катар-катар турушту, талдоо, GPX8 билдирүү NRF2 жоктугунан түшүп-жөнгө деп аныкталган [60]. Буга байланыштуу, transcriptome талдоо сабыр үлгүлөрдү азап myeloproliferative болуулар тартып, polycythemia же myelofibrosis, оорулар да кычкылданууга стресс жана аз-класстын өнөкөт сезгенүү, контролдук сабактар ​​менен салыштырганда NRF2 жана GPX8 да төмөнкү сөздөр көлөмүн көрсөтүү менен тыгыз байланышта [61]. атайын адамдын мээси коргоо GPX8 тартууга али изилдөөлөр эмес, бар, бирок чычкандардын бир transcriptome талдоо Parkinsonian уу ky-[8] жооп бир акы GPX62 жогорулашын көрсөтүп турат.

Neurodegenerative D-жылы УМБ Dysregulation боюнча NRF2 таасириiseases

PDI энзим, КБР өнөкөт кошулуу бузулушу кийин демилге же neurodegeneration тездетүү мүмкүн. Оорунун жабыркаган нейрондор, мал моделдер neurodegenerative оорулардын, ошондой эле бул оорулардын көбү бир нече УМБ-маркерлер чейин жөнгө тастыктайт пост-союп адам кыртыштар. neurodegenerative оорулардын PDI / УМБ жолуна өзгөртүү сонун менен каралып чыкты [63], ал эми мээ пост-союп үлгүлөрүн төмөндөгүдөй кезекте каралышы керек. тиешелүүлүгүнө жараша [64] PDI аздыгы, өрүлбөгөн көтөрүп нейрондор жана Lewy доордун жана PD бейтаптардын органдарынын өстү, [65]. PDI жана ERP57 ALS оорулуулардан жүлүндүн менен жөнгө жана CJD субъектинен мээбизде жатат [66], [67], [68]. BIP, түштүк, IRE1 жана ATF6 AD менен ооруган үлгүлөрдү менен бийик, PD жана АКС [69], [70], [71], [67]. BIP, жарып, XBP1 HD [72] кийинки союп мээ үлгүлөрдө бийик да, [73]. Мындан тышкары, ERP57 көтөрүп-жөнгө салуу, GRP94 жана Bip CJD оорулуулардан борбору кыртыштарда табылды [74]. Жалпысынан, бул далил мээ паренхимасында менен XСизге бул белоктордун топтолушу КБР бир зыяндуу жана өнөкөт кошулуу алып келет деп айтылат. Кызыктуусу, эрте-жылы түштүк тарабынан NRF2 жанданганын байланыштырган акыркы изилдөө бар. Бул изилдөөдө, Жазуучулар адам аралыкта кан клеткалары жана ар кандай оору тепкичинде AD transgenic чычкан моделин колдонуу менен NRF2, КБР кычкылданууга стресс ортомчулугу өзгөрүүлөр AD патогенезин алгачкы иш-чараларды түзөт, жокпу, талдоо. pSer40-NRF2 кычкылданууга стресс көбөйүп, өсүп жумшак билүү бузулушу менен жеке жалгыз адам аралыкта кан мононуклеардык клеткалардын байкалган. Мындан тышкары, алар начар ER кальций гомеостаз жана жөнгө ER-стресс бул клеткалардын адамдарга жумшак билүү бузулушу менен тартып маркерлер жана жумшак доордун билдирди [75].

NRF2 өз ара жөнгө салуу жана Ubiquitin Proteasome SСистемдик (UPS)

UPS Modulates NRF2 Protein Levels

UPS бузулган же XСизге бул протеиндердин бузулушу катышат жана Органеллдер жана ядронун негизги ченемдик молекулалардын көлөмүн көзөмөлдөйт. Бул системанын борбордук негизги 20S деген proteolytic активдүү комплексин камтыйт ири multisubunit энзим болуп саналат. 20S негизги proteasome ачылбаган белокторду бузат, ал эми башка ченемдик белок комплекстеринин үчүн милдеттүү өзүнүн субстраттардын өзгөчөлүгү жана ишмердүүлүгүн өзгөртөт. Мисалы, 19S негизги бир же эки 20S ченемдик исламчыл толуктоо 26S proteasome түзөт жана жергиликтүү бүктөлгөн белоктун өзүнүн өзгөчө өзгөрүп [76], [77]. Proteasomal бузулушу ubiquitin камалышы байланыштар керек. ubiquitin боюнча Conjugation үч кадам каскадын механизми аркылуу киришет. Биринчиден, ubiquitin-жандандыруу энзим E1 бир ATP-талап кабыл алганынан ubiquitin жандырат. Андан кийин, бир E2 энзим (ubiquitin-ташуучу белок же ubiquitin-бириктирип бир энзим) ишке ubiquitin E1 чейин E3 деген ubiquitin-протеин тамгадан үй-бүлө атайын бир мүчөсүнө байланган субстрат, өткөрүп берет. так ubiquitinated-протеин тагдыры ubiquitin тизмегинин мүнөзүнө жараша болот да, бул жараян 26S proteasome жалпысынан менен начарлашына алып келет [78].

E3-тамгадан KEAP1 NRF2 мыкты белгилүү ингибиторун болуп саналат. KEAP1 жөнгө салуу механизми чыгарган NRF2 өлчөмү тийген олку көнүп түшүндүрүлөт. базалдык шартта, кайрадан NRF2 homodimer KEAP1, төмөн (аспартат, орнитин, Glycine; DLG) менен эки аминокислота тизмегине бир NRF2 молекуланы бууйт менен кармап турат синтезделет жана жогорку (протоколу, threonine, Glycine, протоколу; ETGE) төп. KEAP1 менен өз ара аракеттенүү, анын ubiquitination жана андан кийинки proteasomal начарлашына алып келген, CULLIN2 / RBX3 белок комплекси үчүн NRF1 берүүгө жардам берчү. Бирок, KEAP1 боюнча редокс өзгөртүү CULLIN2 / RBX3 атынан UPS үчүн NRF1 берүүгө тоскоолдук кылат. Натыйжада, кайрадан synthetized NRF2 KEAP1 көз каранды бузулушунун калбайт, ядродогу себепчи болуп-камтыган гендерди кыймылга [79], [80], [81], [82].

E3-тамгадан адаптер β-TrCP да ГСК-2β тарабынан NRF3 боюнча phosphorylation байланыштуу белги иш-чараларына катышат бир homodimer болуп саналат. Бул Креатинкиназа NRF2 конкреттүү серин калган phosphorylates (аспартат серин, Glycine, пролин серин; DSGIS) анда β-TrCP тарабынан таанылган жана CULLIN1 / RBX1 комплексин proteasome бузулушу үчүн белгиленген бир бузулушу доменди түзүү. Бул degron жылы ГСК-3β тарабынан phosphorylated жаткан белгилүү бир амино-кислотадан аныктоо Neh6 домендин сайт-багытталган mutagenesis чогуу колдонуу менен жүргүзүлдү, 2D-гел electrophoresis [15], [26] жана массалык спектроскопиялык [83]. Демек, ГСК-3β ажыратуу ГСК-3 isoforms каршы тандалма дары же siRNAs тарабынан NRF2 белок баскычтарда өсүшүнө алып келген. Окшош материалдар β-TrCP isoforms 1 жана 2 каршы siRNAs менен табылган жок. KEAP2 үчүн милдеттүү түрдө жогорку жакындыктын үчүн NRF3 төмөнкү ГСК-1β ингибитор KEAP2-кем чычкан эмбрион талчалары;-жылы болгон жана ectopically NRF1 өчүрүүлөрдүн мутант оор ETGE калдыктарын жок билдирген турукташып, андан ары KEAP1-көз карандысыз жөнгө көрсөтүүдө.

neurodegenerative ооруларга байланыштуу, биз эки башка жолдор менен UPS аркылуу NRF2 боюнча Модулатион элестете алабыз. Бир жагынан алганда, KEAP1 системасы ГСК-3 / β-TrCP огу proteostasis жоготуу тарабынан белгиленет жана өзгөртүлөт белги берилүүсүнүн менен жигердүү катышуучусу катары бул иш (сүрөт. 2), ал эми XСизге бул белок топтоо алынган редокс дисбаланс сезип келет.

Figure 2 The UPS бекем NRF2 денгээлин көзөмөлдөйт. гомеостатикалык шартта, төмөнкү NRF2 аздыгы E3 колдонууга өткөргөндктөн тушуна туура адаптерлер KEAP1 жана β-TrCP. Сол, NRF2 бир KEAP1 homodimer боюнча Kelch домендерди уланат аркылуу төмөн (диалог) жана жогорку (ETGE) туугандык добуштардан. анын BTB доменде аркылуу KEAP1 учурда 3 S proteasome менен NRF1 ubiquitination камсыз кылуу жана коргоо, бир CULLIN2 / RBX26 комплексинин уланат. Мындан тышкары, ГСК-3β NRF335 боюнча Ser338 жана Ser2 калдыктарын phosphorylates менен бөксөрө доменди түзүү (DpSGIpSL) анда β-TrCP ubiquitin тамгадан адаптер тарабынан таанылган жана CULLIN3 / RBX1 комплексин proteasome бузулушу үчүн белгиленген. Укук, KEAP1 оор Cys калдыктарын жалкоолук кычкылтек түрлөрдүн же electrophiles таасири кийин өзгөртүлгөн болсо, натыйжалуу NRF1 менен иш алып баруу албай KEAP2 көрсөтүү же CULLIN3 / RBX1 жана бул копиялоо кошот-ген тарапка анын жарым ажыроо мезгили менен жүргүзүлсө протоколдун иш жогорулатат. ГСК-3β, Ser9 ушундай AKT phosphorylation тыюу салуу алып жол белги, максаттуу гендердин proteasome, топтоо жана кошулуу менен NRF2 начар начарлашына алып келет.

NRF2 Proteasome бөлүмдөрү боюнча жүргүзүлсө протоколдун көзөмөлдөө аркылуу UPS жигердүү катышышат

NRF2 Ошентип, уулуу белок топтоло клетканы коргоп, бир нече proteasome исламчыл эркбилдирүүсүнө ап-жөнгө салат. Жыйырма proteasome- жана ubiquitination байланыштуу гендер D2T NRF2 ингибитору менен түзүлгөн боор РНК бир кең microarray талдоого ылайык, NRF3 менен жөнгө көрүнөт [84]. бир арт изилдөө, ошол эле жазуучулар 26S proteasome көпчүлүгү исламчыл билдирүү D3T менен мамиле чычкандардын тартып боорунда үч эсеге чейин күчөтүлгөн деп тастыктайт. Курамдык белок аздыгы жана proteasome иши coordinately көбөйгөн. Бирок, эч кандай дарстарында жана копиялоо нерсе NRF2 үзгүлтүккө болгон чычкандар көрүндү. PSMB5 PSMB20 (2S) proteasome курамдык үндөгөндөй иш-чычкан эмбриондук талчалары; жылы жандандыргандан менен NRF5 overexpression же дарылоо менен да көбөйүп, Арес proximal колдоочусу аныкталган болгон [85]. NRF2 жана дары-дармек менен жандыруу иш NRF3 [6] камтыган өкүлү proteasome исламчыл (PSMA1, PSMA5, PSMB2 жана PSMB86) эмес senescent адам талчалары; гана бийик сөздөр денгээлде алып келди. NRF2 PSMB1 жогорку сөз жыйынтыктарын стресс кычкылданууга көнүү учурунда жандандыруу (20S) жана PA28α исламчыл (же S11, proteasome жөнгө) [87]. Мындан тышкары, адам эмбриондук клеткалардын натыйжалары NRF2 кезегинде өз алдынча кайрадан адамдын эмбриондук клеткалардын, үч бир микроб катмары өзгөчөлөнүүнү жана уюлдук reprogramming [таралышына modulates жылы proteasome Жетилуу белок (шаан-шөкөт), бир proteasome берди, эркбилдирүүсүнө көзөмөлдөйт көрсөттү 88]. Бардыгы биригип, бул изилдөөлөр NRF2 UPS негизги компоненттеринин билдиришине Эсеп-жөнгө салуучу жана жигердүү башка уулуу боло турган протеиндер жагынан көмөк көрсөтүп турат.

NRF2-UPS Ок Neurodegenerative оорулар менен

Ишкерлерди neurodegenerative оорулардын ролу интенсивдүү талкуу талаа пайда болот. Баштапкы изилдөөлөр бир нече neurodegenerative оорулардан жабыркаган бейтаптардын адам necropsies менен proteasome ишин кыскарган. Бирок, экстракорпоралдык жана Vivo ыкмасын колдонуп, башка изилдөөлөр өзгөрүүсүз же көбүрөөк proteasome ишин ([89] каралат) табылган. Бул айырмачылыктардын UPS компоненттеринин өлчөмү дарттын учурунда жана катары бааланууда NRF2-максаттары үчүн сунуш кылынган ар кандай мээ аймактарда өзгөртүшү мүмкүн экенин бир себеби.

Бул талаш-карабастан, аны жөнгө салуу-бар-камтыган proteasome ген мээде уулуу белоктордун тариздөө көбөйтүү аркылуу ҮКБ күчөтүү пландаштырылып жаткандыгын белгилей кетүү керек. Чынында эле, нейрондордун камераларда NRF1, антиоксидант жооп да, модуляторлор боюнча кыскарышына начар proteasome ишине жана neurodegeneration алып келет. Хроматин immunoprecipitation эксперименттери жана жүргүзүлсө протоколдун талдоо PSMB6 NRF1 менен жөнгө салынат деп көрсөттү. Мындан тышкары, ген сөз Каттоо нейрондордо proteasome ген негизги жүргүзүлсө протоколдун регулятор катары NRF1 аныктоого алып келди, NRF1 өзгөрүүлөрдү гана деген божомолдор neurodegenerative оорулардын патогенези өбөлгө түзүшү мүмкүн [90]. Кызыктуусу, NRF1 жана анын узак isoform TCF11 кыскартылган proteolytic иш ордун толтуруу үчүн байланыш илмегинде proteasome тыюу салуу боюнча proteasome гендердин-камтыган Эсеп-жөнгө салуу көрсөтүлгөн деп аталган [91], [92].

NRF2 жөнүндө NRF2 азайтуу арасында өз ара байланыш бар, RPT6 (19 S) жана PSMB5 (20 S) уу paraquat менен мамиле DJ-1-кем чычкандардын midbrain менен баскычтарында [93]. Мындан тышкары, табигый-пайда болгон татаал sulforaphane (Карточка) UPS маанилүү модулятору катары NRF2 бир күчтүү образын берет. murine нейробластома Neuro2A клеткалар менен лабораториялык тажрыйбаларды жылы proteasome боюнча каталитикалык исламчыл боюнча өркүндөтүлгөн сөздөрдү тастыктайт, ошондой эле Карточка жооп катары өзүнүн peptidase иш. proteasome кызматына көз каранды абалда суутек кычкылы-арачылыгы cytotoxicity белок жана кычкылданууга Бул дары корголгон клеткаларды [94]. Мындан тышкары, Лю менен кызматташып мээнин Карточка жооп UPS ишине мониторинг жүргүзүү кабарчысы чычканды иштеген. Бул чычкандар ubiquitously жашыл химиялык белок (ачкан) UPS (GFPu) менен ылдам төмөндөп үндөгөн уюмдаштыруу бузулушу сигнал кошулуп билдирүүгө. мээ кабыгында, Карточка химотрипсин сыяктуу (PSMB5) параллелдүү өсүшү менен GFPu көлөмүн кыскарткан, caspase сыяктуу (PSMB2) жана трипсин сыяктуу (PSMB1) 20 S proteasome иш. Мындан тышкары, Карточка менен Хантингтон-алынган клеткалардын дарылоо NRF2 жандантуу mHtt бузулушунун көбөйтүлгөн жана mHtt cytotoxicity [95] кыскарган көрсөттү. Карточка иш-аракеттердин негизги механизми NRF2 кошулуу аркылуу [96]. NRF2 өзгөчө салымы андан ары изилдөө NRF2-күчүн системасын колдонуп чечүү керек.

Белек Кошулуу Between NRF2 жана Macroautophagy

NRF2 протеин Levels адаптер белок менен ызычуулар жатышат P62

Autophagy лизосомалар ичинде cytosolic компоненттеринин бузулушу билдирет. Бул жараян узун өмүрлүү жана XСизге бул протеиндер жагынан жол-жоболоштуруу, ошондой эле бузулган органеллдер үчүн колдонулат. NRF2 жана autophagy ортосунда түздөн-түз байланыш биринчи адаптер протеин p62 байланыштуу байкалган, ошондой эле SQSTM1 [97] деп, [98], [99], [100], [101]. Бул белок челнокчулар proteasomal жана Лизосома бузулушу техникалык үчүн белокторду ubiquitinated жана алардын бузулушу чейин агрегаттар кирип белокторго зыян sequesters. P62 бир ubiquitin-байланыштуу (UBA) сунуш домен, ubiquitinated белоктору менен байланыш үчүн, autophagy сезгич LC3 аркылуу autophagosomal кабыкча менен бириктирүү үчүн LC3-ара району (Lir).

NRF62 жана анын максаттуу ген p2-арачылыгы дарстарында биринчи 2007 [102] билдирди да, молекулалык механизм толук KEAP1 [103] менен өз ара ачылганга чейин түшүнгөн эмес, [98], [99], [100 ], [101]. Komatsu жана анын p1 жана NRF62 ортосундагы атаандаштыкты деген, NRF1 сыяктуу эле негизги бети чөнтөгүнө жана NRF2 жылы ETGE хору окшош милдеттүү жакындыктын менен KEAP2 байлап p62 бир KEAP2 ара аймакты (KIR) аныкталган. p351 (62-DPSTGE-349) менен KIR хору менен Ser354 боюнча phosphorylation анын максаттуу гендердин NRF1 милдеттүү жана анын топтолушун жана жүргүзүлсө протоколдун жандануусуна жол менен атаандашкан, KEAP2 эсептелген Артемида жогорулатуу үчүн көрсөтүлгөн [98], [99]. Чынында, p62 overexpression кыскарган NRF2 ubiquitination жана анын натыйжасындагы турукташтыруу, ошондой эле, анын максаттуу гендердин кошулуу алып келди [104]. Кээ бир kinases p62 phosphorylation катышуу үчүн сунуш кылынды. rapamycin татаал 1 (mTORC1) сүт эмүүчүлөр максаттуу гөчө ингибиторун rapamycin менен дарылоо arsenite дарылоо боюнча KEAP62 боюнча p1 боюнча phosphorylation менен түшүп-жөнгө тыюу катары, тиешеси бар болушу мүмкүн. Жакында, ал TGF-β-жандырылды Креатинкиназа 1 (TAK1) да KEAP62 бузулушунун жана NRF1-ап-жөнгө салууну күчөтүү, p2 phosphorylate мүмкүн экенин көрсөттү. Бул изилдөөнүн Жазуучулар бул NRF1 протеин катмарын кыскартуу менен катар эле ар кандай чычкан кыртыштарга кандайдыр бир экзогендик тийген жок TAK2-кемчилик Ros Эсеп-жөнгө салуучу катары, туруктуу абал шарттарында уюлдук redoxtasis жөнгө салуу жолу сунуш [105 ].

А p62 UBA домен ара экени айтылып, KEAP1 милдеттүү бойдон жөндөмдүү болгон жок куруу ubiquitinated KEAP1 көз каранды эмес, [101]. Бирок, p62 Drosophila Melanogaster'дин көзүнүн менен homologue, аттуу-ж (2), бир KIR хору камтыйт жана ал ubiquitinated DmKEAP1 үчүн UBA доменде менен байлап алат, бирок түздөн-түз, DmKEAP1 менен өз ара бербейт. Мындан тышкары, түздөн-түз DmKEAP1 Atg8 (сүт эмүүчүлөрдүн LC3 үчүн homologue) менен баарлаша аласыз. KEAP1 кемчилик NRF8 Atg2 жана autophagy көз каранды дарстарында жыйынтыктар orthologue CncC жана TFEB боюнча көз каранды эмес / MITF [106]. NRF2 жана autophagy ортосундагы байланыш, анын иш актуалдуулугун баса да, корук сезилет.

p2 тарабынан NRF62 боюнча дарстарында лизосоманы менен KEAP1 боюнча KEAP1 жана бузулушу байлап, атаандаштык да натыйжасы болуп саналат. NRF62 siRNA менен p1 менен токтотуу азайышына менен катар KEAP2 жарым өмүр эсеге жана анын максаттуу ген [101]. келишимде p62 сөз кыскарышына жапайы түрү чычкандар менен салыштырганда KEAP1 көлөмүн көбөйдү далилдейт. Абдан актуалдуу, KEAP1 баскычтарда ёсъш proteasome Ингибиторы таасир эткен жок, бирок ачкачылык-кылдыра autophagy [107] менен кыскартылган. Чынында, KEAP1 p62 жана LC3 [99] менен кооздолгон autophagic көбүкчөлөр ичинде сүт эмүүчүлөрдүн клеткалар бар, [100], [103]. Бүт бул маалыматтар KEAP1 macroautophagy техниканын бир субстрат бар, бирок, бул маселе, анткени кээ бир талаштуу жыйынтыгы бар кененирээк менен талдоо керек деп сунуш кылууда. KEAP1 белок этаптары Atg7-күчүн чычкандардын өсүп жатты, macroautophagy негизги которо турган [107], бирок torin1 менен macroautophagy дары-Көлдү E64 / pepstatin же bafilomycin KEAP1 [107] топтоо эмес, [100]. Жалпысынан, бул натыйжалар p62 этаптары KEAP1 салып autophagic Пластидалардын sequester жана, балким, бул натыйжалар KEAP1 autophagic бузулушу боюнча NRF2 жандантуу жол (сүрөт. 3) көбөйгөн деп божомолдошот. Эки түрдүү изилдөөлөр sulfinic кислотасы reductases SESTRINS бул жерде маанилүү ролду ойнойт, деп билдирди. SESTRIN 2 p62, KEAP1 жана RBX1 жана максаттуу ген KEAP62 жана NRF1 туташуу p2 көз каранды бузулушунун өбөлгө менен өз ара [108]. Дагы бир изилдөөнүн жыйынтыгы, анын ичинде SESTRIN 2 ULK1 жана p62, жүк ташуучу протеиндер бузулушунун өбөлгө Ser62 боюнча p403 менен phosphorylation колдоо менен бирге таасир көрсөткөн KEAP1 [109].

Figure 3 NRF2 өлчөмү адаптер протеин p62 менен жөнгө салынат. p351 Кир хору менен Ser 62 боюнча phosphorylation (349-DPSTGE-354) тарабынан mTORC1, TAK1 же NRF1 менен ETGE хору байланыштуу окшоштугу үчүн KEAP2 үчүн милдеттүү түрдө көбөйгөн жакындыктын башка kinases жыйынтыгы. Натыйжада, phosphorylated p62 NRF2 бошотот жана KEAP1 уланат. p62-жылы Лир тарта p3-KEAP62 комплекси акыры лизосоманы кемсинтилген болот, ошондуктан, autophagosomal кабыкчасындагы LC1 менен өз ара жардам берет. Натыйжада NRF2, топтоого ядрого translocate жана бар-камтыган гендердин p62, анын ичинде, протоколдо көбөйтө алат. Бул ченемдик укуктук механизм KEAP2 кайрадан NRF1 ишин үгүттөө максатында синтезделе керек эле, бир perdurable NRF2 жооп берет.

NRF2 тарабынан Macroautophagy гендердин тездиги

NRF2, ошондой эле аны ишке ашырууда жана бизнес үчүн эле macroautophagy үчүн тиешелүү ген сөздөр жөнгө салат. Биринчи далил сөз p62 турган изилдөөлөрдүн келип electrophiles, ROS жана азот кычкылынын таасири боюнча кылба көрсөтүлгөн [110], [111], [112]. кошулуу механизми бир нече жыл өткөндөн кийин p62 бир иш, анын ген колдоочусу бар баар таап менен айтылган [99]. акыркы изилдөөлөр боюнча, бир нече башка иштөө Арес табылган жана био талдоо жана Чип сынамыгын төмөнкүлөр бекитилген жок. Мындан тышкары, Nrf2-нокаут чычкандардын чейин чычкан эмбриондор талчалары; жана камеранын нейрондор бир NRF62-көрсөтпөө lentivirus менен куткарып мүмкүн p2 сөздөр, кыскартылган көрсөткөн. Ошо сыяктуу эле, чычкан Hippocampus жабыркаган нейрондордо NRF2 кемчилик p62 көлөмүн кыскарткан [36]. Ошондуктан, ал NRF2 жандантуу KEAP62 начарлашына алып келген жана оң пикир илмегинде ары NRF1 турукташтырууга пайдасына, p2 көлөмүн жогорулатат деп божомолдошот. Бул ген сөз өзгөрүүлөрдү талап NRF2 кошулуу канондук механизми жана узак уюлдук стресске тиешелүү жооп болушу мүмкүн.

жүк таануу белок NDP52 transcriptionally NRF2 менен жөнгө салынат көрсөтүлгөн. NDP52 жүк лизосомалар кемсинтилген болот, ошондуктан ubiquitinated протеиндерди жана лира доменинде аркылуу LC62 менен өз ара таануу, p3 үчүн ушундай жол менен иштейт. Беш чоюлду Арес Ndp52 колдоочусу ДНК тизмегинин табылган. Алардын үчөө NRF2-кыйыр Ndp52 буйруйт атрибуттар катары ар кандай мутант мдъг ороочу сынамыгын менен аныкталган [113]. Белгилей кетчү жагдай, Ndp52 РНК аздыгы Nrf2-нокаут чычкандардын Hippocampus кыскарган. Бул тизмектер бири да бир NRF2-жөнгө катары көз карандысыз изилдөө бекитилген [36].

Бирок, autophagy жана тездиги менен NRF2 ролу бул эки жүк ташуучу-таануу белоктордун кошулуу менен эле чектелбейт. кошумча autophagy байланыштуу ген тездиги менен NRF2 ролу аралай түшүнүк алуу үчүн, биздин топ NRF1-жөнгө Арес байлап, эки белок, MAFK жана BACH2 үчүн хроматин immunoprecipitation базасы коддоо текшерилет. JASPAR анын консенсуска алынган бир ариби ырааттуулукту, биз көп autophagy ген бир катар алыскы Арес аныктады. Ал сөз айкашы Nrf2-нокаут чычкандардын чычкан эмбрион талчалары;-жылы мурдагыдай эле, бирок NRF2-көрсөтпөө lentivirus тарабынан калыбына мүмкүн бул тизмектеринин он тогуз autophagy гендердеги NRF2 жөнгө Арес катары бекитилген жок. Биздин изилдөө NRF2 бир autophagic жүрүшүндө, анын ичинде autophagy козгоо (ULK1) ар түрдүү этаптарында тартылган ген, жүк таануу (p62 жана NDP52), autophagosome түзүү (ATG4D, ATG7 жана GABARAPL1) болунот (ATG2B жана ATG5 эркбилдирүүсүнө кыймылга экенин көрсөттү ), жана autolysosome жагынан жол-жоболоштуруу (ATG4D). Ошондуктан, суутек перекиси жооп autophagy шагылы NRF2 жок [36] эле начар болгон.

актуалдуу NRF2-арачылык Macroautophagy Гендер Neurodegenerative бузулуу пикирди

Кемчиликтер autophagy бир нече neurodegenerative оорулардын маанилүү ролду ойноого көрсөтүлгөн [114] жана autophagy боюнча кыскарышына чычкандардын neurodegeneration алып келет [115], [116]. Atg7-нокаут чычкандар ubiquitin-оң киргизүү органдарында p62 топтоо ошол autophagy жетишсиздигинин жыйынтыгы аныкталды. KEAP1 бул киргизүү органдарынын, максаттуу гендер NRF2 турукташтыруу жана кошулуу алып-жылы мамбюджетке болгон [103]. Маанилүүсү, бирге ubiquitinated белоктор менен p62 ашыкча топтолушу доордун ичинде neurodegenerative оорулар, аныкталган, PD жана АКС [117]. Чындыгында, AD бейтаптардын колдонмонун көп санда же Тау билдирген нейрондор да autophagy аркылуу p62 жана өзөктүк NRF2, intraneuronal агрегаты мазактоо, алардын аракетин сунуш билдирген [36].

NRF2 жетишсиздигинин доордун шартында белок жыйындысын күчөшүнө негиз болот. Чынында, phosphorylated жана sarkosyl-ээрибес Тау көлөмүн көбөйттү Nrf2-нокаут чычкандардын, Креатинкиназа же phosphatase ишинде эч кандай айырмасы жапайы түрү алкагында салыштырмалуу түрдө аныкталбай калышы мүмкүн, бирок табылган [113]. Маанилүүсү, NDP52 сыйынуу бузулушу анын ролун көрсөтүп, phospho-Тау ортосундагы murine нейрондор жана түздөн-түз өз ара Тау менен кызматташууга байырлаштыруу жана NDP52 чычкандар жана AD үлгүлөрдү да биргелешип immunoprecipitation эксперименттери менен көрсөтүлгөн көргөзүлдү. Кызыктуусу, NDP52, p62 же көбөйгөн phospho-Тау алып нейрондордо NRF2 менен оозу жап [113], [118]. Мындан тышкары, NRF1 жок эле көбөйүп intraneuronal APP агрегаттарын APP / PS9ΔE2 чычкандардын Hippocampus табылган. көбөйгөн, анын ичинде phospho-гөчө / гөчө жана phospho-p70S6k / p70S6k катыштары, кереги чейинки cathepsin Д горизонтторунун жана multivesicular органдардын көп саны (autophagy ингибитор тастыктайт) Бул аяттагы autophagy жазуусу менен байланыштуу, [119]. биргелешип билдирген укук APP чычкандардын (V717I) жана Тау (P301L), NRF2 кемчилик ээрибес үлүшү жалпы жана phospho-Тау заттын көбөйүшүн алып келген жана бирге p62, NDP52, ULK1 кыскарта нейрондордун денгээлде менен intraneuronal APP агрегаты ёскён, ATG5 жана GABARAPL1. NRF62 адаптер белок p2 жана колдонмо же Тау ортосундагы Co-чектөө жок кыскарган [36]. Жалпысынан, бул натыйжалар нейрондордун autophagy жылы NRF2 маанилүүлүгүн баса белгилеген.

Ар кандай себептер Чечмелөө Proteostasis байытып үчүн Coordinately иш

туруктуу абал шарттарында, proteostasis тез арада жооп алуу белок белок өз ара жана-котормочулук өзгөртүүлөрдү аркылуу көзөмөлдөнөт. Бирок, уюлдук жасоо УМБ, оош-autophagy ген жүргүзүлсө протоколдун жөнгө салууну талап кылат. нерв клеткалары үзгүлтүксүз, анын ичинде кычкылдануу жана proteotoxic стресске, жүргүзүлсө протоколдун Модулатион мээ адеп-алдын алуу жардам берет тарабынан жасалма proteostasis бир күчөтүү аз-класс уулуу кордук берилет, эске алып.

КБР учурда, үч курал ар жандантуу акыры бир ген ([43] каралганда) менен жүргүзүлсө протоколдун кошулуу алып келет. Мисалы, бир ATF6-алынган үзүндүсү (ATF6f) ER-стресс жооп элементтеринин (ERSE) менен байланышып жана анын ичинде XBPI, Bip жана жарып бир нече ген, билдирүүгө негиз түзөт. Мындан тышкары, бир нече УМБ байланыштуу гендер жана NRF4 максаттуу ген Hmox2 жана p1, анын ичинде кээ бир башка сөз айкашы көзөмөлдөйт копиялоо эске ATF62, ишке алып билдиребиз түштүк. Акыр-аягы, жигердүү копиялоо эске муундун IRE1 жандантуу натыйжалары, протеиндин эселенишинин тартылган белокторду коддогон гендин чечмелөө көзөмөлдөйт XBP1 (XBP1s), жонулган.

Башка жагынан алганда, NRF1 Nrf1-нокаут чычкандар 20S өзөгү ар түрдүү бөлүмдөрү коддогон гендин эркбилдирүүсүнө кыскарган көрсөткөн, ошондой эле 19S начар proteasomal иш менен бирдикте ченемдик комплекси катары мээнин ичинде proteasomal ген билдирүү үчүн зарыл деп көрсөтүлгөн [90 ]. Алар жөнгө салуу механизмдери менен байланышкан жана уюлдук үйлөрүнө айырмаланат [1] да да NRF2 жана NRF120 байлап, алар жүргүзүлсө протоколдун ишти көрсөткөн, анын максаттуу ген, анын колдоочусу аймактардагы эсимде.

Forkhead кутуча O (түлкү) үй-бүлө стенограммасы улам бир нече autophagy байланыштуу ген сөздөр башкарат. NRF2 менен кездешет кандай эле, тамак-аш же кычкылдануу стресс менен башчыны да мүмкүн бир нече түлкү мүчөлөрүнүн ишин жөнгө салуунун катмарлар бар [121]. Акыр-аягы, Лизосома жумалыгы кожоюну жөнгө деп копиялоо себеп TFEB, аш стресс шартында autophagy жөнгө салуу жагынан маанилүү ролду ойнойт. Ошентип, mTORC1 ажыратуу TFEB ядролук которуштуруу алып келет жана autophagy ген сөз кошулуу [122].

Жалпысынан, бул техникалык кандай жүргүзүлсө протоколдун жөнгө бар, ошондой эле ар кандай жагдай-шартта proteostasis ынандыруу мүмкүн Crosstalk жана жарым-жартылай ашыкча механизмдерди сунуш кылат. Демек, NRF2 кычкылданууга стресске көп санда колдоо кыртыштарда тиешелүү ролду болушу мүмкүн. Мисалы, кычкылдануу стресс-азгырган NRF2 transcriptionally autophagy Эсеп-жөнгө салуу үчүн азык-бай шарттарда иштеши мүмкүн, ачкачылык шартында TFEB үчүн табылды кандай окшош. Мындан тышкары, тийиштүү механизми катары NRF2 жаратууда мээ иш-милдеттери негизинен азык-бай шарттарда, нейрондордо autophagy жандыруу үчүн.

Б NRF2 үчүн келечектүү дарылоо мүмкүнчүлүгүroteinopathies

Акыркы бир нече жылдын ичинде көп ийгиликтерге ашырууда UPS ченемдик ролун таанып жасалган жана NRF2 иши жөнүндө autophagy, ошондой эле бул үч системанын компоненттеринин ара NRF2-арачылыгы копиялоо. Ошондуктан, жаңы дарылоо мүмкүнчүлүктөрү neurodegenerative оорулардын протеин жагынан маанилүү регулятор катары NRF2 пайдалануу негизинде пайда болушу мүмкүн.

Бирок, негизги маселе калган Мээнин ичинде NRF2 жогорулатууга пайдалуу же зыяндуу болушу мүмкүн эмес. эпидемиологиялык маалыматтарды талдоо, аны NFE2L2 ген жогорку polymorphic жана анын колдоочусу ченемдик аймакта табылган кээ бир дааны polymorphisms калктын деъгээлинде ген сөз менен "дененин" өзгөрүлүшүнө бир катар жана кээ бир haplotypes камсыз кылуу мүмкүн эмес экенин көрсөтүп, бир жарым-жартылай жооп бере алат төмөндөгөн, тобокелдик жана / же AD башталганда кечигип менен байланышта болгон Жарлыгына же АКС [123]. Мындан тышкары, Хейз жана кесиптештер [124] тарабынан талкууланган, NRF2 таасири өтө көп NRF2 гомеостатикалык балансын тоскоолдук кылышы мүмкүн болгон, ал эми өтө төмөн NRF2 аздыгы, стрессти үчүн cytoprotection жана коргонуу көбөйүп жоготууга алып келиши мүмкүн экендигин, ал U-түрүндөгү жооп болушу мүмкүн белок misfolding жана жыйындысын ырайым турган reductive жагдай (reductive стресс). Мээнин ичинде төмөн NRF2 сапаты бир аз өйдө-жөнгө салуу патологиялык шарттарда пайда жетүү үчүн жетиштүү болушу мүмкүн деген ойду колдойм. Чынында эле, дары-дармек менен NRF2-арачылыгы протеин жагынан кошулуу коргоочу ролу ар кандай neurodegeneration клетка маданият жана Vivo моделдер көрсөтүлдү.

Карточка proteasomal жана autophagy ген сөздөр [2] түрткөнүн көрсөткөн бир дары-дармек менен NRF95 Activator болуп, [36]. Кызыктуусу, Джо жана кесиптештер Карточка phosphorylated Тау көлөмүн кыскарткан жана autophagy аркылуу уулуу белок NRF1 жандануусуна чыгуусун шарттайт деген, Beclin-3 жана LC2-II көбөйдү [113] экендигин көрсөттү. Мындан тышкары, mHtt бузулушу Карточка менен күчөтүлгөн, бул бул уулуу белок proteasomal бузулушунун көрсөтүү MG132 пайдалануу менен кайтып келген [95]. phospho- жана ээрибес-Тау-жылдын Autophagy-арачылыгы бузулушу органикалык flavonoid fisetin менен билдирди. Бул зат анын максаттуу гендердин кээ менен бирге бир эле убакта, TFEB жана NRF2 да жигердүү жана ядролук которуштуруу колдоо менен autophagy азгыра алган. Бул жооп TFEB же NRF2 токтотуу [125] тоскоол болгон. Bott жана кесиптештер омуртка жана bulbar төшү иштеши протеин уулуулугун боюнча бир эле учурда NRF2, NRF1 жана HSF1 Activator пайдалуу натыйжаларды билдирди, polyglutamine-коддоо Каляри раппорту өсүшү менен шартталган бир neurodegenerative оору турган белок топтомдору бар [126]. NRF2 neurodegenerative оорулардын айыгуусу үчүн кошулуу мүмкүн болуучу BG-12 макулдугу менен далилдешти, NRF2 ингибитору dimethyl fumarate (ДИБдин) оозеки түзүү, склероздо дарылоо үчүн [127], [128]. күчтүү сезгенүү компоненти менен аутоиммундук оорулары менен ДИБдин ийгилиги neurodegenerative оорулар бул дарыны Repositioning пайда болушу мүмкүн деп божомолдоого болот. Жарлыгына болгон α-synucleinopathy моделдин акыркы Клиникага чейинки изилдөөдө, ДИБдин autophagy анын кошулуу үчүн, жарым-жартылай, улам neuroprotective деп көрсөтүлгөн [129]. neurodegeneration боюнча NRF2 пайдалуу натыйжаларды отчеттук изилдөөлөр, бирок протеин жагынан жол-жоболоштуруу, анын таасири жөнүндө ойлогон эмес, андан да көп (бир тараптуу карап чыгуу үчүн, [7] карагыла) болуп саналат. Бул ошондой эле кычкылдануу стресс, neuroinflammation же митохондриялык бузулушуна, анын ичинде, бир эле учурда NRF2 бир хиттин тарабынан максаттуу болот нече зыян жараяндарды баса кыйла актуалдуу болуп саналат. Бирок, келечекте иш сөзсүз NRF2 жана дары-дармек менен жандантуу мээде уулуу белок начарлоо көмөктөшүү үчүн жарактуу стратегия болушу мүмкүн болсо, аныктоо үчүн талап кылынат.

мурда да айтылгандай, ГСК-3β иши neurodegenerative оорулардын билдирди жана мындан улам NRF2 азайтуу зыяндуу жыйынтыгы боюнча жарым-жартылай жооптуу болушу мүмкүн деген божомолдор айтыла элек күчөтүлдү. бул патологиялык шартта, ГСК-3 ингибиторлору да NRF2 денгээлдери жана proteostasis жогорулатуу кызматташууга мүмкүн. ГСК-3 Ингибиторы пайдалуу таасирлери neurodegeneration ар кандай моделдер маалым болгон жана, кызыктуу, ГСК-3 репрессиясы уулуу белок гээлин азайтууга көрсөтүлгөн [130], [131], [132], [133]. proteostasis көмөк ген ГСК-3 тыюу салуу жана NRF2-жүргүзүлсө протоколдун жөнгө ортосунда тикелей шилтемелер азырынча байкалган жок болсо да, ал убакыттын өтүшү менен күчөтүлгөн алып келет деп ГСК-3 ишин түшүп-жөнгө NRF2 баскычтарында өстү алып келет, божомолдорду акылдуулукка жатат proteostasis.

NRF2 менен жүргүзүлсө протоколдун иши, ошондой эле жаш курак менен proteostasis төмөндөтүү сактоого уюлдук дараметин, neurodegenerative оорулар өнүгүшү үчүн негизги коркунуч болуп. Бул NRF2 күчөтүү деп ойлоо акылга сыярлык эмес, демек, proteostasis, жок дегенде, бир белок топтомдорунун жана neurodegeneration топтоого кечиктирет. Ооба, 18α-glycyrrhetinic кислотасы менен адам senescent талчалары; дарылоо (18α-GA) triterpenoid кошулуу жана өркүндөтүлгөн өмүрү proteasome алып, NRF2 жандануусуна өбөлгө. Бул изилдөө NRF2 жана дары-дармек менен жандантуу да, аягында жашоо мүмкүн эмес деп айтууга болот [86]. Мындан тышкары, кийинчерээк изилдөө тиешелүү жумуру моделдер AD агат пайдалуу таасири менен бул татаал C.elegans менен РСК-1 жана proteasome жандануусуна арачылык кылган көрсөткөн [134].

деп баары, proteostasis байланыштуу ген NRF2-арачылыгы дарстарында жана ар proteinopathies пайдалуу болуп саналат.

Sulforaphane жана анын натыйжалары боюнча Рак, талпынган, карылыктан, Мээ жана жүрүм-Жүрөк оорулары & More

Isothiocyanates сиз диета ала ала турган абдан маанилүү бир өсүмдүк кошулма бар. бул Video Мен эч качан жасалган алар үчүн абдан комплекстүү ишти жасоо. Кыска чар жайыт? Сүйүктүү темага Skip төмөнкү убакыт пунктка бир чыкылдатуу менен. толук сабында.

Негизги бөлүмдөрү:

  • 00: 01: 14 - Рак жана өлүм
  • 00: 19: 04 - Картаюу
  • 00: 26: 30 - Мээ жана жүрүм-туруму
  • 00: 38: 06 - Final эске салабыз
  • 00: 40: 27 - Dose

Толук убакыт:

  • 00: 00: 34 - sulforaphane киргизүү, роликтин негизги багыттарынын бири.
  • 00: 01: 14 - Cruciferous өсүмдүк керектөө жана ар себеп өлүмүнүн азайышы.
  • 00: 02: 12 - простата безинин рак оорусуна тобокелдиги.
  • 00: 02: 23 - Табарсыктын рагын тобокелдиги.
  • 00: 02: 34 - тамеки тобокелдиктин Lung рак.
  • 00: 02: 48 - Эмчек бездери тобокелдиги.
  • 00: 03: 13 - Гипотеза: Сиз буга чейин рак болуп жатсачы? (Interventional)
  • 00: 03: 35 - Чакырган механизми айдоо рак жана өлүм Associative маалыматтар.
  • 00: 04: 38 - Sulforaphane жана рак.
  • 00: 05: 32 - Animal далилдерди көрсөтүү күчтүү келемиштер менен табарсык шишик өнүктүрүү боюнча брокколи чырпык көчүрмө таасири.
  • 00: 06: 06 - простата безинин рак менен ооруган sulforaphane түздөн-түз кошулмаларын таасири.
  • 00: 07: 09 - иш жүзүндө эмчек кыртышында isothiocyanate метаболиттерди Bioaccumulation.
  • 00: 08: 32 - көкүрөк рагы кылуучу клеткалар Inhibition.
  • 00: 08: 53 - History сабак: Brassica түркүмүндөгү байыркы Римдеги саламаттык касиетке ээ деп белгиленген.
  • 00: 09: 16 - carcinogen чыгаруу (бензол, acrolein) күчөтүү Sulforaphane жөндөмдүүлүгү.
  • 00: 09: 51 - NRF2 антиоксидант жооп элементтер аркылуу генетикалык өтүү болуп саналат.
  • 00: 10: 10 - NRF2 жандантуу glutathione-S-туундулары аркылуу carcinogen чыгаруу арттырат кандай.
  • 00: 10: 34 - Кандагар өнүп glutathione-S-transferase жогорулатуу жана ДНК зыянды азайтуу.
  • 00: 11: 20 - Broccoli чырпык суюк 61% га бензин чыгаруу жогорулатат.
  • 00: 13: 31 - жогорку аба менен Broccoli чырпык homogenate көбөйөт антиоксидант энзимдер.
  • 00: 15: 45 - Cruciferous өсүмдүк керектөө жана жүрөк оорулары өлүмгө.
  • 00: 16: 55 - Broccoli чырпык порошок диабет 2 түрүнө кан липиддердин жана жалпы жүрөк оору коркунучун жогорулатат.
  • 00: 19: 04 - башталышы карылык бөлүм.
  • 00: 19: 21 - Sulforaphane-байытылган диета көбөйтөт өмүрү 15 чейин кайда% 30 үчүн (белгилүү бир шарттарда).
  • 00: 20: 34 - узак үчүн аз шишип мааниси.
  • 00: 22: 05 - Cruciferous жашылча жана брокколи чырпык порошок адамдардын сезгенүү маркерлер, ар түрдүү кыскартуу көрүнөт.
  • 00: 23: 40 - Орто-Video эске салабыз: рак, улгайып калган бөлүктөрү
  • 00: 24: 14 - Mouse изилдөөлөр sulforaphane карыганда ийкемдүү иммундук кызматын жакшыртуу үчүн сунуш.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane Болдинг бир чычкан моделине жакшыртылган чач өсүшү. сүрөт 00 боюнча: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - мээ жана жүрүм-бөлүмүнүн башталышы.
  • 00: 27: 18 - аутизм жөнүндө брокколи чырпык көчүрмө таасири.
  • 00: 27: 48 - шаблон боюнча glucoraphanin таасири.
  • 00: 28: 17 - депрессия талкуу (Чакырган механизми жана изилдөөлөр) Башы.
  • 00: 31: 21 - Mouse fluoxetine катары сыяктуу эле натыйжалуу стресс-жасалма депрессия шоу sulforaphane ар түрдүү моделдерин 10 колдонуп изилдөө (Prozac).
  • 00: 32: 00 - Изилдөө чычкандардын glucoraphanin түздөн-түз Кирүүчү коомдук кыйратылышын стресс моделинен депрессия алдын алуу сыяктуу эле натыйжалуу болуп турат.
  • 00: 33: 01 - neurodegeneration бөлүмүнүн башталышы.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane жана тосушту оору.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane жана Паркинсон оорусу.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane жана Hungtington оорусу.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane жылуулук шок белокторду жогорулатат.
  • 00: 34: 43 - мээсинен жаракат бөлүмүнүн башталышы.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane TBI эс (чычкан изилдөө) жакшыртат кийин дароо сайып.
  • 00: 35: 55 - Sulforaphane жана нейрондордун пластикалык.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane үйрөнүп өркүндөтүп, модель чычкандардын түрү II диабет менен.
  • 00: 37: 19 - Sulforaphane жана менен ооруган мускулатура.
  • 00: 37: 44 - булчуң спутник клеткаларында Myostatin аталат (ЭКУ).
  • 00: 38: 06 - кеч-Video эске салабыз: өлүмү жана рак оорусу, ДНК зыян, кычкылдануу стресс жана сезгенүүсү, бензол чыгаруу, жүрөк-кан тамыр оорулары, кант диабети түрү II, мээдеги таасирлери (депрессия, аутизм, шаблон, neurodegeneration), NRF2 жолуна.
  • 00: 40: 27 - брокколи өсүп же sulforaphane бир дозасын коому жөнүндө ой жүгүртүү.
  • 00: 41: 01 - Анекдоттор үйдө өсүп боюнча.
  • 00: 43: 14 - тамак температуранын жана sulforaphane иши жөнүндө.
  • 00: 43: 45 - glucoraphanin тартып sulforaphane боюнча Gut бактериялар өзгөртүү.
  • 00: 44: 24 - жашылча жигердүү myrosinase менен бирге болгондо толуктоолор жакшы иштейт.
  • 00: 44: 56 - Cooking ыкмалары жана cruciferous жашылчалар.
  • 00: 46: 06 - Isothiocyanates goitrogens эле.
Dr Хименес Ак Coat

өзөктүк себеби erythroid-алынган 2 (NF-E2) тиешеси бар себеби 2, эгерде Nrf2 катары белгилүү болгон, антиоксидант жана касиетинин энзимдердин ар түрдүү сөздөр жөнгө копиялоо болуп саналат. Илимий изилдөөлөр да оксидаттык стресстин жана контролдоочу анын ролун көрсөттү. Мындай тосушту оору жана Паркинсон оорусу сыяктуу neurodegenerative оорулары, кычкылдануу стресс жана өнөкөт сезгенүү менен мүнөздөлөт, жалпы максаттар менен Nrf2 дарылоо ыкмалары.

Dr. Алекс Хименес DC, демекчи Insight

Корутунду

Копиялоо жагдай NRF2 ланыштын бир proteostatic Омбудсменинин UPS өзгөрүүлөрдү менен сезип жана салуучу менен жооп жана autophagy (сүрөт. 4). Демек, NRF2 жоктугу NRF2 оптималдуу протеин жагынан жол-жоболоштуруу үчүн зарыл болгон деп айткан, proteinopathy курчутканга көрсөтүлдү. Бардыгы биригипБиз NRF2 proteinopathies үчүн кызыктуу терапиялык максаттуу болушу мүмкүн экенин көргөзүп турат.

Figure 4 NRF2 коргоочу жүргүзүлсө протоколдун жооп proteotoxic-алынган өзгөчө сигналдарды бириктирүүчү түйүн болуп. кемелдикке / XСизге бул протеиндердин топтоо ачылбаган белок жооп (УМБ) медиа-жылы ишке алып келет. Түштүк же MAPK кошуу ER-резидент Gpx8 боюнча жүргүзүлсө протоколдун кошулуу алып жана усулдук жөнгө нече энзимдер, сын туура белок токтотууну камсыз кылууга мүмкүн. Протеин топтомдору, кыязы, NRF2 бузулушунун качуу proteasome ишин (UPS), үгүттөө. NRF2 атайын Psma3, Psma6, Psmb1, Psmb5 жана шаан-шөкөт ген чечмелөө байытып айгинеледи. Бир нече башка бөлүмдөрү, кыязы, NRF2 менен жөнгө proteasome исламчыл тизмесин көбөйтүүсү, D3T жооп катары бир NRF2-каранды абалда чейин жөнгө эле. Autophagy белок топтомдорунун бузулушу үчүн негизги жолу болуп саналат. Autophagy да p2, Ndp2, Ulk62, Atg52b, Atg1c, Atg2, Atg4 жана Gabarapl5 боюнча NRF7 жүргүзүлсө протоколдун кошулуу менен начарлашына жол байланыштырып, NRF1 жөнгө салат.

Acknowledgments

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050

Жогоруда-беренесине ылайык, neurodegenerative оорулардын белгилери дарылоо мүмкүндүктөрү жөнүндө ар түрдүү жолу менен дарыласа болот, ал эми изилдөө изилдөөлөр Nrf2 жандантуу пайдалуу дарылоо ыкмасы болуп калышы мүмкүн экенин көрсөттү. анткени Nrf2 жандандыргандан оорунун жалпы механизмдерди максаттууБардык neurodegenerative оорулар Nrf2 копиялоо эске колдонуудан пайда ала алабыз. Nrf2 жыйынтыгы neurodegenerative ооруларды дарылоо тамырынан өзгөрттү. Биздин маалыматтардын көлөмү мануалдык жана жүлүн саламаттык сактоо маселелери менен гана чектелип келет. маселени талкуулоо үчүн, доктор-Хименес сурагандан да же биз менен байланышууга болот 915-850-0900 .

Dr. Alex Хименес менен тандалган

из шилтеме: Sciencedirect.com

Green Call Азыр Button H .png

Кошумча тема: бошотуу хирургия жок Knee Pain

Тизе оорусу улам, анын ичинде тизе жаракат жана / же шарттары, ар түрдүү болушу мүмкүн, ошондой эле белгилүү бир оорунун белгиси болушу ыктымал спорттук жаракат алган. тизе төрт сөөк, төрт байланыштары, ар кандай тарамыштары, эки menisci жана кемирчек кесилишкен жердеги адамдын денесинде ал жасалган катары абдан татаал муундар бири болуп саналат. Үй-бүлөлүк дарыгерлерди Америка академиясынын ылайык, тизе оору көбүнчө себептери жатканда тизеге subluxation, тендинит же секирүү учурунда анын алдында тизе да кирет, жана Осгууд-Schlatter оору. тизе оорусу абдан 60 жаштан адамдардын пайда болушу мүмкүн болсо да, тизе оорусу эле балдар жана өспүрүмдөр менен келип чыгышы мүмкүн. Тизе оорусу RICE методдорун төмөнкү үйдө дарыласа болот, бирок, оор жаракат алган тизе хиропрактика жардам, анын ичинде тез арада медициналык бурууну талап кылат.

карикатура кагаз бала блог сүрөт

EXTRA EXTRA | МААНИЛҮҮ ТЕМА: сунушталууда El Paso, TX Хиропрактик

***