Митохондриялык милдети менен Nrf2 келе жаткан ролу | El Paso, TX Doctor Of боли
Доктор Алекс Хименес, El Пасо анын Хиропрактик
Мен сени ар кандай саламаттык сактоо, тамак-аш жана жаракат байланыштуу маселелер боюнча биздин блог билдирүүлөрүн ээ үмүттөнөм. Сен келип кам издөөгө зарылчылыгы болгондо суроолор бар болсо, бизге же өзүмдү чакырууга тартынышпайт. кызматка чакыруу же өзүмдү. Office 915-850-0900 - Cell 915-540-8444 Улуу Regards. Dr. J

Митохондриялык милдети менен Nrf2 келе жаткан ролу

Балдагы жалпысынан, анын ичинде клетка бөлүнүшүндө, шишип, иммундук иштеп, autophagy жана стресс жооп адам денесинде өтө маанилүү жараяндарга, абалды жөнгө салуу максатында, көзөмөлгө тартипте даярдалат. Бирок, бул .Зайтун көзөмөлсүз өндүрүш салым кошо алабыз кычкылдануу стресс, Ууланышына өнүктүрүүгө алып келүүчү, уюлдук милдетин таасир этиши мүмкүн, өнөкөт оору жана Рак. Адам денесинин коргоочу антиоксидант механизмдери антиоксиданттар клетканын көз маанилүү жолдорунун бир катар менен жөнгө салынат. Эгерде Nrf2 деп аталган өзөктүк себеби erythroid 2 байланышкан жагдай, антиоксиданттар уюлдук каршылык келе жаткан тескөөчү болуп саналат. Төмөнкү макалада митохондриялык иш Nrf2 келе жаткан ролун талкуулоо жана көрсөтүүгө болот.

жалпылаган

копиялоо себеби NF-E2 p45 байланыштуу жагдай 2 (Nrf2; ген аты NFE2L2), анын ичинде антиоксидант cytoprotective белоктордун ар түрдүү тармактарды ген сөздөр жөнгө салуу аркылуу стресс шартында байыр алууну жана аман уруксат берет, сезгенүүгө каршы жана детокс энзимдер, ошондой эле бузулган болсо алигече ремонттоо же жоюуга жардам белок. Nrf2 glutathione, thioredoxin жана NADPH менен биосинтези, пайдалануу жана өстүрүүгө жөнгө салуу жана митохондрия жана NADPH энзим менен жалкоолук кычкылтек түрлөрүн өндүрүүнү көзөмөлдөө менен уюлдук редокс гомеостаз тейлөө боюнча чечүүчү ролду ойнойт. гомеостатикалык шарттарда, Nrf2 митохондриялык кабыкча дараметин, май кислотасы кычкылдатууну, дем алуу үчүн уланган бар (NADH жана FADH2 / succinate) таасир этет, ал эми ATP синтези. Стресс же өсүү себеп түрткү шартында, Nrf2 кошкон coactivator 3α γ өзөктүк дем алуу себеп 1 жана пероксисома proliferator-жандырылды алуучуга көлөмүн сактоо менен чакырууну өчүрүү, белок 1 жана таасир митохондриялык жумалыгы боюнча жүргүзүлсө протоколдун upregulation аркылуу митохондрия жогорулаган жалкоолук кычкылтек түрү өндүрүшүн ашкерелейт , ошондой эле пурин нуклеотид биосинтезинин колдоо менен. Дары-дармек менен Nrf2 жандандыргандан, мындай табигый түрдө пайда болгон isothiocyanate sulforaphane, митохондриялык өтүү өткөөл ордуна жана митохондриялык шишип тийген-арачылыгы ачуу үгүттөө болуп саналат. Кызыктуусу, бир синтетикалык 1,4-diphenyl-1,2,3-triazole татаал, башында эле иштелип чыккан бир Nrf2 Activator, ошону менен жалпы митохондриялык гомеостаз салым кошуу, mitophagy көмөк табылган. Ошентип, Nrf2 митохондрия структуралык жана иш бүтүндүгүн колдоо белгилүү оюнчу болуп саналат, ал эми бул ролу стресске шартында өзгөчө мааниге ээ.

Keywords: Bioenergetics, Cytoprotection, Keap1, митохондриялар, Nrf2, эркин радикалдар

ойлор

  • Nrf2 уюлдук редокс гомеостаз сактоо менен чечүүчү ролду ойнойт.
  • Nrf2 митохондриялык кабыкча мүмкүн болуучу жана ATP синтези таасир этет.
  • Nrf2 митохондриялык май кислотасы кычкылдатууну таасир этет.
  • Nrf2 митохондрия структуралык жана иш бүтүндүгүн колдойт.
  • Nrf2 жандандыргандан митохондриялык милдети бузулган учурда пайдалуу таасири бар.

тааныштыруу

копиялоо себеби NF-E2 p45 байланыштуу жагдай 2 (Nrf2; ген аты NFE2L2) ар түрдүү иш-чаралар менен cytoprotective белокторду коддогон гендин тармактарынын сөздөр жөнгө салат. Nrf2 өзү белок туруктуулук боюнча биринчи кезекте көзөмөлдөнөт. базалдык шарттарда, Nrf2 үзгүлтүксүз ubiquitination жана proteasomal кыйроого дуушар болуп, бир өмүрү кыска белок болуп саналат. Nrf2 бузулуусуна салым үч белгилүү ubiquitin тамгадан системалар бар. Тарыхта биринчи жолу Kelch сыяктуу Ech байланышкан Nrf2 болду табылууга арачы белок 1 (Keap1) [1], Cullin 3 (Cul3) үчүн субстрат адаптер протеин / Rbx1 ubiquitin тамгадан [2], [3], [ 4]. Keap1 ubiquitination жана proteasomal кыйроого алып Nrf2 максатында абдан натыйжалуу туруучу механизмин колдонуп, Keap1 үзгүлтүксүз калыбына, цикл киришүүгө уруксат жаткан учурунда (сүрөт. 1A) [5]. Nrf2 да разы гликоген synthase Креатинкиназа ортомчулугу аркасында (ГСК) 3 / β-TrCP көз каранды Cul1 негизделген ubiquitin лигаз [6] дуушар болуп, [7]. Жакында эле, ал, эндоплазмалык ретикулум стресс шарттарынын учурунда, Nrf2 E3 ubiquitin лигаз ортомчулугу аркасында бир иш ubiquitinated жана бузулган жатат Hrd1 билдирди [8].

Сүрөт 1 Nrf1 боюнча Keap2-арачылыгы кыйроого алып туруучу ырааттуу милдеттүү жана токойду моделин. (A) Nrf2 эркин Keap1 dimer үчүн ырааттуу уланат: биринчи бийик-туугандык ETGE аркылуу (кызыл таяк) домен, андан кийин, анын аз-улутка DLG (кара таяк) аркылуу милдеттүү түрдө милдеттүү домен. белок комплекси Бул куранды жылы Nrf2 ubiquitination дуушар жана proteasomal бузулушу үчүн багытталган. Free Keap1 калыбына жана кайрадан Nrf2 которулган бириге алат жана цикл кайрадан башталат (B) козгогучтарынан (ак бриллиант) Keap1 (көк таяк) алып сенсор cysteines менен жооп беришет., Бир структуралык өзгөрүүлөргө алып келүүчү жана начар субстрат адаптер иш. Free Keap1 калыбына эмес, жана кайрадан Nrf2 топтойт жана ядрого translocates синтездеген.

бир ubiquitin тамгадан субстрат адаптер белок болуп кызмат тышкары, Keap1 Nrf2 кичинекей молекула жандандыргандан бир катар да сенсор болуп саналат (аталат козгогучтарынан) [9]. Козгогучтарынан ичинде химиялык атайын Cysteine ​​калдыктарын өзгөртүү киргизүү аркылуу Nrf1 боюнча Keap2-арачылыгы разы айлампасын бөгөт Keap1 [10], [11] же түздөн-түз Keap1 чектөө менен: Nrf2 милдеттүү макамын [12], [13]. Демек, Nrf2 басмырлоо эмес, жана копиялоо себеби топтойт жана ядрого translocates (сүрөт 1B.) Бул кичинекей MAF белок менен heterodimer түзөт; антиоксидант-жооп элементтер, анын максаттуу гендердин жогору ченемдик аймактарына чейин уланат; жана чечмелөө [14] баштайт, [15], [16]. Nrf2 максаттуу батарейка уюлдук редокс гомеостаз жөнгө салуу жана ортомчу зат катышууга түрдүү cytoprotective милдеттерин, xenobiotic зат, анын ичинде энзим, антиоксидант жана сезгенүүгө каршы милдеттерин менен протеиндердин жана proteasomal исламчыл, ошондой эле белоктор менен белокторду түзгөн.

Nrf2: Уюлдук Кычкылдануу-калыбына келүү H бир Master Жөнгөomeostasis

уюлдук редокс гомеостаз бир мастер-жөнгө салуучу катары Nrf2 милдети жалпыга белгилүү. каталитикалык жана γ- ченемдик исламчыл эки ген сөзglutamyl Cysteine тамгадан, кыскарган glutathione (усулдук) жөнүндө биосинтези чен-чектөө кадам катализаторлору энзим, түздөн-түз Nrf2 менен жөнгө салынат [17]. клеткаларга cystine импорттойт xCT системасы xc- бир курамдык бөлүгү, ошондой эле Nrf2 түздөн-түз жүргүзүлсө протоколдун максаттуу болот [18]. клетканын ичинде cystine Cysteine ​​менен өзгөртүп, КПНТП боюнча биосинтези үчүн прекурсорлорду дуушар болот. Усулдук биосинтези анын ролу тышкары, Nrf2 glutathione редуктаздык 1 [19] бириккен жүргүзүлсө протоколдун жөнгө салуу менен анын кыскарган мамлекеттик glutathione колдоо үчүн каражат менен камсыз кылат, [20] NADPH чейин азайтуу баламалары колдонуп КПНТП чейин кычкылданат glutathione азайтат, . талап NADPH бардык бул төрт негизги NADPH келүүчү энзимдер, алма энзим 1 (ME1), isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1), глюкоза-6-кездешүүчү dehydrogenase (G6PD) жана 6-phosphogluconate dehydrogenase (-Каунти) аркылуу берилет transcriptionally Nrf2 тарабынан жарым-жартылай жөнгө (сүрөт. 2) [21], [22], [23], [24]. Кызыктуусу, Nrf2 да NAD (P) H пайда берип, бир cofactor катары Рой (P) + колдонгон cytosolic, microsomal, aldehyde dehydrogenase жана митохондриялык түрлөрүн [25], анын inducible ген сөздөр жөнгө салат. Чынында эле, NADPH жана NADPH / стромадагы + катышы өлчөмү, алардын жапайы түрүнөн клеткаларга салыштырмалуу Nrf2-нокаут (Nrf2-KO) чычкандардын ажыратпай эмбриондук талчалары; төмөнүрөөк (WT) тараптар жана NADPH аздыгы Nrf2 далил үстүнө төмөндөтүү боюнча constitutively активдүү Nrf2 менен рак клеткасы саптары [26]. Күтүлгөндөй эле, КПНТП өлчөмү Nrf2 токтоп калды Бул клеткалар төмөнүрөөк; тескерисинче, Nrf2 жандантуу генетикалык же дары-дармек каражаттары менен усулдук upregulation алып келет [27], [28], [29]. Маанилүүсү, Nrf2 да маанилүү ген thioredoxin эркбилдирүүсүнө [30], [31], [32], thioredoxin редуктаздык 1 [28], [29], [32], [33] жана sulfiredoxin [34], жөнгө салат кычкылданат белок Тиолдор кыскартуу үчүн.

Сүрөт 2 тездик менен өсүп клеткалардын зат Nrf2 ролу. Nrf2 кычкылданууга колу да энзимдерди коддогон гендин бир оң жөндөгүч болуп саналат [башкача айтканда, глюкоза-6-кездешүүчү dehydrogenase (G6PD) жана 6-phosphogluconate dehydrogenase (-Каунти)] жана nonoxidative колу [башкача айтканда, transaldolase 1 (TALDO1) жана transketolase ( TKT)], Кребстин кездешүүчү жолуна чыккан. G6PD жана -Каунти NADPH пайда. Nrf2 ошондой эле башка эки NADPH келүүчү энзимдер, алма энзим 1 (ME1) жөнүндө ген сөздөр жөнгө салат жана isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1). де Novo пурин Биосинтетикалык жолуна кирүүсүнөн катализатор ген phosphoribosyl pyrophosphate amidotransferase билдирүү (PPAT), ошондой эле алгылыктуу methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (MTHFD2) жөнүндө сөз болуп, Nrf2 менен жөнгө салынат, орчундуу ролу менен митохондриялык энзим жатат де Novo пурин биосинтези бир көмүртек бөлүктөрүн камсыз кылуу. Карату Креатинкиназа (ПК) терс Nrf2 жана гликолиз, арачылардын кенге ырайым күтүлүүдө жана жөнгө салынуучу бирге G6PD менен метаболиттер Кребстин кездешүүчү жолуна каналдарды жана нуклеиндик кислоталардын синтези, аминокислоталар жана куралы. Nrf2 терс IDH1 үчүн митохондриялык пайдалануу же (isocitrate аркылуу) үчүн Киириитэ жеткиликтүүлүгүн жогорулатуу мүмкүн ATP-Киириитэ lyase (CL) жөнүндө ген сөздөр, жөнгө салат. Кызыл жана көк, тиешелүүлүгүнө жараша, оң жана терс жөнгө көрсөтүлөт. Митохондриялар боз менен көрсөтүлөт. Метаболиттер кыскартуулар: G-6-P, глюкоза 6-кездешүүчү; F-6-P, Fructose 6-кездешүүчү; F-1,6-BP, Fructose 1,6-bisphosphate; GA-3-P, glyceraldehyde 3-кездешүүчү; 3-PG, 3-phosphoglycerate; Жогун, phosphoenolpyruvate; 6-P-Gl, 6-phosphogluconolactone; 6-PG, 6-phosphogluconate; R-5-P, рибулозо 5-кездешүүчү; PRPP, 5-phosphoribosyl-α-1-pyrophosphate; THF, tetrahydrofolate; IMP, inosine monophosphate; AMP, аденозин monophosphate; GMP, guanosine monophosphate.

уюлдук редокс гомеостаз Nrf2 боюнча мастер-жөнгө салуучу, ошондой эле чечүүчү ролду алганда, WT клеткаларга салыштырмалуу калыштуу эмес, жалкоолук кычкылтек түрүнүн аздыгы (ROS) Nrf2 токтоп калды кайсы клеткаларга жогору (Nrf2-KO) [35]. Бул айырма өзгөчө кычкылданууга стресске алып агенттер менен маселе да уруп жатат. Мындан тышкары, Nrf2 кем клеткалар ар кандай түрлөрүн .Зайтун Уулулуктун өтө сезгич болуп саналат, ошондой эле шартта, клеткаларды WT натыйжалуу жана узакка созулган коргоону камсыз кылуу боюнча, Nrf2 козгогучтарынан менен корголуучу мүмкүн эмес [29], [36] [37]. жалпы уюлдук редокс гомеостаз тышкары, Nrf2 да митохондриялык редокс гомеостаз абалында кармап туруу үчүн абдан маанилүү болуп саналат. Ошентип, WT салыштырганда, жалпы митохондриялык NADH бассейн кыйла Keap1-нокаутунан жана кескин Nrf2-KO клеткаларда азайган көбөйгөн [35].

Жандуу клетка иштетүүчү колдонуп, биз жакында ROS бөлүнгөн баштапкы glioneuronal cocultures жана мээ кыртышы бүдүрчөлөр өндүрүштүн WT темпин Nrf2-нокаутунан, же Keap1-далил (Keap1-KD) чычкандардын мониторинг [38]. Күтүлгөндөй эле, ROS өндүрүү баасы Nrf2-KO клеткалар жана кыртыштарда тезирээк алардын WT жумушчуларына салыштырмалуу төмөн болду. Бирок, биз анык жана Keap1-KD генотиптер ортосундагы айырма баллга WT жана Nrf1-нокаутунан ортосундагы караганда кичине болсо да, WT салыштырганда, Keap2-KD клеткалары да ROS өндүрүштүн жогору болушу күтүлбөгөн байкоо жүргүзүлөт . Биз анда NOX2 жана NOX4 менен РНК көлөмүн талдап, каталитикалык эки NADPH энзим (м) боюнча бөлүмдөрү мээ патология аткыланды алынган isoforms жана NOX2 Nrf2 качан upregulated эми NOX4, кескин Nrf2 тартыш шартында өскөн деп табылган да бир аз өлчөмдө constitutively, иштетилди. Сандык, мутант чычкандар уячаларындагы жана кыртыштарда upregulation ченегис ROS өндүрүү тиешелүү көбөйөт жарыш [38]. Кызыктуусу, NADPH чыгуу жөнгө Nrf2 кандай гана эмес, NADPH энзим тарабынан өндүрүлгөн ROS өпкө эпителий клеткалары жана cardiomyocytes көрсөтүлгөндөй, Nrf2 жаратууга болот [39], [40]. Мындан тышкары, бир изилдөөнүн NADPH энзим-каранды Nrf2 жандандыруу маанилүү ички митохондриялык зыяндын жана клетка өлүм жүрөгүндө өнөкөт басым жүктөлүшүн учурунда коргонуу механизмин түзөт [41] экенин көрсөттү.

NADPH энзим менен каталитикалык иш тышкары, митохондриялык дем митохондрия-айкын иликтөөгө MitoSOX боюнча ROS.By пайдалануу дагы бир негизги клетка ичиндеги булагы болуп саналат, биз негизги glioneuronal cocultures жалпы ROS өндүрүү митохондриялык келип тоонун салымын токтолдук обочолонгон WT, Nrf2-нокаутунан, же Keap1-KD чычкандар чейин [38]. Күтүлгөндөй эле, Nrf2-KO клеткалары WT караганда митохондриялык ROS өндүрүштүн жогору болгон. жалпы ROS өндүрүү жыйынтыгы менен макулдашуу боюнча, Keap1-д-жылы митохондриялык ROS өндүрүштүн чендер, ошондой эле жогору турган WT клеткаларга салыштырмалуу алынган. Маанилүүсү, rotenone менен комплекстүү I тосуп да WT жана Keap1-KD клеткаларда митохондриялык ROS өндүрүү кескин жогорулагандыгы байкалган, ал эми Nrf2-KO клеткаларда эч таасир берген жок. карату толуктоо кийин WT клеткаларда митохондриялык ROS өндүрүү күтүлүүдө өсүшү айырмаланып (NADH жеткиликтүүлүгүн жогорулатуу митохондриялык кабыкча дараметин жогорулатуу, жана дем алып нормалдаштыруу), тоонун өндүрүү Nrf2-KO клеткаларда азайган. Менен бирге, ал ачылышты абдан Nrf2 жок болгон деп божомолдоого болот: (i) начар татаал I иши, (II) татаал мен начар иши уланган чектөө менен шартталган, ошондой эле (III) комплексинин начар иши Мен көбөйгөн митохондриялык ROS өндүрүү үчүн негизги себептеринин бири болуп саналат, балким комплексинин келген протон, электрон агымын өзгөртө кесепетинен II.

Nrf2 Митохондриялык Кабыкчасындагы мүмкүндүгү жана Respiration бирибиз

митохондриялык кабыкча мүмкүн (Δψm) митохондриялык ден соолугуна жана клетканын зат мамлекеттин жалпы көрсөткүчү болуп саналат. Ден-соолугу жайында бир клеткада, Δψm митохондриялык дем чынжыр менен кармалып турат. Кызыктуусу, Nrf10 боюнча эстроген кабылдагыч-терс nontumorigenic адам эмчек эпителий MCF4A клетка ылайык туруктуу изотоптук этикеткалоо маданият негизделген Протеомика изилдөө аминокислота менен митохондриялык электрон ташуу чынжырынын компоненти NDUFA2 дары-дармек менен жигердүүлүгү менен upregulated жатат (sulforaphane боюнча) экенин көрсөттү, Nrf2 генетикалык upregulation ал эми (Keap1 далил менен) ойлонолу с энзим исламчыл боюнча downregulation COX2 жана COX4I1 алып келет [42]. эки өлчөмдүү гел electrophoresis жана усул-жардам лазер desorption колдонуу боордун proteome изилдөө / болуусу массалык спектроскопия Nrf2 α [43] ATP synthase курамдык эркбилдирүүсүнө жөнгө салат деп тапты. Мындан тышкары, мен митохондриялык белок DJ-1, комплексинин ишинин тейлөө боюнча ролду ойнойт [44], дары-дармек же генетикалык туташуу neuroprotective таасири да Nrf2 [45], [46], турукташтыруу үчүн билдирилген Nrf2 менен DJ-1 [47] көз каранды эмес. Бирок, митохондриялык иштеши үчүн бул байкоолордун кесепеттери иликтенген эмес.

Nrf2 тартыш шартында комплекстүү мен начар иш менен макулдашуу боюнча, базалдык Δψm Nrf2-KO чычкан эмбриондук талчалары; төмөн болуп саналат (MEFs) жана маданияттуу баштапкы glioneuronal клеткалардын өз WT кесиптештери менен салыштырганда (сүрөт. 3, ички сүрөттө) [35 ]. Ал эми, базалдык Δψm Nrf2 генетикалык constitutively upregulated (Keap1 бир далил же нокаут менен), ал жогору болот. генотиптер арасында Δψm Бул айырмачылыктар дем Nrf2 ишине тиешеси бар экенин көрсөтүп турат. Чынында эле, базалдык мамлекеттин кычкылтек керектөө баа тиешелүү WT караганда, кычкылтек керектөө Nrf2-нокаутунан жана Keap1-KO MEFs төмөн, ~ 50 жана ~ 35% га, ал кабар берген.

Figure 3 Nrf2 тартыш шартында бузулган митохондриялык иш механизмдерин сунушталган. (1) The төмөнкү NADPH баскычтарда ME1, IDH1, G6PD жана -Каунти натыйжасында көлөмүн азайган. (2) КПНТП гээли, ошондой эле төмөн. (3) ME1 төмөнкү иш-митохондрияны кирген карату пулун азайтышы мүмкүн. (4) NADH мууну татаал мен начар ишине жана өсүп митохондриялык ROS өндүрүшкө алып, жайыраак болуп саналат. (5) митохондриялык белоктордо FADH2 үчүн жорукпу кыскартуу, ошондой эле, электрон UbQ үчүн FADH2 чейин агымын азайтуу жана комплексине кирип азайган III. (6) UbQH2 жай түзүү succinate dehydrogenase турган энзимдин иш төмөндөтүшү мүмкүн. (7) тоонун жогорулаган денгейй ары комплексинин ишин чектеген мүмкүн II. (8) май кислотасынын кычкылдануу төмөнкү натыйжалуулугу митохондриялык дем кыскарган субстрат болушуна өбөлгө түзөт. (9), гликолиз кычкылданууга phosphorylation азайган ATP өндүрүү үчүн акы механизми катары жакшыртылган. (10) ATP synthase Δψm сактоого тескерисинен иштейт. Кызыл жана көк, тиешелүүлүгүнө жараша upregulation жана downregulation көрсөтүлөт. Чакан жана эксперименталдык далилдери бар экендигин түшүндүрөт. ички potentiometric Fluorescent иликтөө tetramethylrhodamine метил Эстердин менен ченеп WT жана Nrf2-KO камеранын дүүлүгүү менен митохондрия сүрөттөрүн көрсөтөт (TMRM; 25 Н.М.). Масштаб тилкеси, 20 мкм.

генотиптер арасында Бул Δψm айырмачылыктар жана дем алуу митохондриялык дем алуу үчүн уланган пайдалануудан курсу боюнча чагылдырылат. же метил succinate (өз кезегинде татаал мен субстрат NADH өндүрүүнү көбөйтүүгө Картошка / карату,) tricarboxylic кислотасы (КЭР СУАР) цикл үчүн уланган колдонуу, II жай комплекси үчүн субстрат, WT жана Keap1 да Δψm бир Кадамдап жогорулашына себеп болот -KD нейрондор, бирок өсүш арымы Keap1-KD клеткаларда жогору. Андан да маанилүүсү, бул Баракелде цикл уланган жооп көрүнүшү эки генотиптердин субстрат тышкары үстүнө Keap1-KD клеткаларда Δψm ыкчам жогорулашы абдан тез субстрат деген, тескерисинче, бир бөксө караганда тез тамчы кийин келсе ортосундагы ар түрдүү керектөө. Бул жыйынтыктар кыйла төмөн (50-70% менен) Картошка деӊгээлине менен макулдашуу боюнча, ал кайра карату жана succinate бир 1-ч Тамырдын кийин байкалган [U-13C6] WT Министрлигтин салыштырганда Keap1-нокаутунан Глюкоза клеткалар [24]. Nrf2-KO нейрон гана кайра карату Δψm, Картошка жана метил succinate себеп, ал эми момун жыйрылуу көбөйтө алат. митохондриялык субстрат өндүрүү боюнча Nrf2 таасири Nrf2 митохондриялык таасир турган негизги механизм болуп саналат. митохондриялык NADH редокс индекси (Баракелде айланышында NADPH комплекстүү I жана өндүрүш менен NADH керектөөнүн ортосундагы баланс), алардын WT кесиптештери менен салыштырганда Nrf2-KO клеткаларда бир кыйла төмөн, ал эми мындан тышкары, чөлдү калыбына арымы NADH жана FADH2 татаал тыюу салуу кийин IV (NaCN пайдалануу менен) мутант клеткаларда жай болуп саналат.

татаал I же II комплекси үчүн субстраттарды murine мээ, боор, кошулмалары бөлүнүп митохондрия жылы Nrf2 иштетилди жана аз натыйжалуу Nrf2 бузулуунун пайда [35] кийин дагы катуу кычкылтек керектөөнүн өлчөмүн көбөйтөт. Ошентип, Картошка WT салыштырганда Keap1-KD кычкылтек керектөөнүн жогорку чен-тайымдарга, бирок анын таасири Nrf2-KO митохондрияларда эмес. Ошо сыяктуу эле, rotenone бар (I тосулуп татаал болгондо) болсо, succinate WT салыштырганда Keap1-KD көбүрөөк өлчөмдө кычкылтек керектөөсүн ишке, Nrf2-KO митохондрияларда жооп азайып жатат, ал эми. Мындан тышкары, Nrf2-KO негизги нейрондордун маданияттар жана чычкандар комплекси II ингибиторлору 3-nitropropionic кислотасы жана malonate менен ууланышына өтө сезгич келишет, Nrf2-overexpressing дүүлүгүү менен intrastriatal өрт коргоо болуп саналат, ал эми [48], [49]. Ошо сыяктуу эле, Nrf2-KO чычкандар өтө сезгич келишет, Nrf2 генетикалык же дары-дармек менен жандантуу комплексинин улам коргоочу таасири менен, neurotoxicity бар, ал эми мен 1-метил-4-phenyl-1- жылы 4-метил-1,2,3,6-phenylpyridinium курулма ингибиторун Паркинсон .Ал оорунун tetrahydropyridine мал модели [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59 ], [60], [61].

дем алдыргыч катышы (РРК), мамлекеттик 3 дем мамлекеттик 4 (ADP-сигнал) карата катышы (жок КП ушул), Nrf2 жок тёмёндёгён, ал эми РРК Keap1-KD жана WT митохондрия [35 ортосундагы окшош ]. РРК кычкылданууга phosphorylation митохондриялык дем чынжыр иш менен бириге турган даражасын бир көрсөткүчү болуп саналат, бул ачылыш Keap1-KD митохондрияларда Дем жогорку чен кычкылданууга phosphorylation менен чакырууну өчүрүү, улам эмес экенин көрсөтүп турат. Nrf2 иштетилгенден кийин андан ары ачып phosphorylation натыйжалуу эмес деп айтууга болот. жогорку дем алуу чендер жогорулаган электрон кокустук алып келиши мүмкүн Keap1-KD митохондрияларда Дем жогорку чен митохондриялык ROS өндүрүү [38] жогорку менен шайкеш келет. Бирок, кычкылдануу стресс шартында өскөн ROS өндүрүштүк митохондриялык ички кабыкчасынын протон өткөргүчтүк көбөйтөт, демек, superoxide өндүрүшүн [2] төмөндөйт чакырууну өчүрүү, белок 3 боюнча Nrf3 көз каранды жүргүзүлсө протоколдун upregulation (UCP62) тарабынан жатсак жатат. Жакында эле, ал май peroxidation продукт 4-Гидрокси 2-nonenal cardiomyocytes жылы UCP2 боюнча Nrf3 көз каранды upregulation ортомчулук деп көрсөтүлгөн; Бул, мисалы, Жүрөктүн ишемия оорусу-reperfusion учурунда эле кычкылдануу стресс шартында коргоо үчүн өзгөчө абдан маанилүү болушу мүмкүн [63].

Nrf2 кычкылданууга Phosphorylation жана S натыйжалуулугун бирибизynthesis СПС

Дем боюнча Nrf2 таасири менен макулдашуу боюнча, мээ жана боор митохондрияларда, Nrf2 кычкылданууга phosphorylation бир кыскарган натыйжалуулугунун жетишсиздиги натыйжалары (ATP синтези үчүн күйүп жатат кычкылтекке КП карата катышы, аныктоосу боюнча), Nrf2 кошулуу эми (Keap1 -KD) тескери натыйжа берет [35]. WT салыштырганда ATP аздыгы Nrf2 уюмдаштыруу upregulation менен клеткаларда бир кыйла жогору жана төмөн Nrf2 кулатып жатканда [64] же үзгүлтүккө [35]. Мындан тышкары, кычкылдануу phosphorylation (oligomycin) же гликолиз (iodoacetic кислотасы) Ингибиторы пайдалануу Nrf2 клеткалары ATP өндүрүп кайсы жол менен өзгөрүп экенин аныктады. Ошентип, WT нейрондордо, oligomycin СПС толук тамчы себеп жана iodoacetic кислотасы мындан ары таасир этет. Белгилей кетчү нерсе, Nrf2-KO камераларда, oligomycin Nrf2, гликолиз жана кычкылданууга phosphorylation эмес, жок болгон учурда, ATP өндүрүүнүн негизги булагы экендигин көрсөтүү менен, андан кийин акырындык менен, бирок, толугу менен, iodoacetic кислотасы менен азайып жатат ATP көлөмүн жогорулатат. Кызыктуусу, өсүп Keap1-KD камераларда кычкылданууга phosphorylation натыйжалуулугун, ATP баскычтарда бир ~ 80% азайууга oligomycin жыйынтыгы боюнча кошумча жана iodoacetic кислотасы карабай мындан ары ~ 20% кыскарышына алып келет. Ошентип, Nrf2 кемчилик же анын уюмдаштыруу жандандыруу же кычкылдануу phosphorylation салымын азайтып, СПС синтези болгон гликолиз салымын көбөйтөт. Бул таасир, өзгөчө Nrf2 жок жана кайсы каражаттар менен глюкоза катышуусу боюнча Δψm көз каранды туура келет [35] жана гликолиз, арачылардын өскөн баскычтарында (G-6-P, F-6-P, dihydroxyacetone качан айтылат Nrf2 боюнча далил кийин кездешүүчү, кайра карату жана лактат) [24].

oligomycin менен F1F0-ATPase тыюу салуу кийин ATP көрсөткүчтөрүнүн өсүүсү Nrf2, жок F1F0-ATPase бир ATPase катары милдеттерин жана ATP synthase эмес, б.а., ал тескери иш экенин көрсөтүп турат. иш Мындай тескериси мүмкүн Бул органикалык зат иш бүтүндүгү үчүн өтө маанилүү Δψm, сактоого аракет ички митохондриялык кабыкча аркылуу протон насосу зарылдыгын чагылдырат. F1F0-ATPase милдетин жокко да байкалган митохондриялык hyperpolarization кескин айырмаланып турат oligomycin Nrf2-KO клеткаларга башкаруу, үстүнө жыйрылуу алардын анык же Keap1-кем кесиптештери болгон далилдеп турат [35]. Жалпысынан, бул Nrf2 жетишсиздигинин СПС шартында, биринчи кезекте, гликолиз өндүрүлгөн, бул ATP Δψm сактоого анда F1F0-ATPase тарабынан жарым-жартылай колдонулган окшойт.

Nrf2 Митохондриялык май кислотасы O тузотxidation

Δψm боюнча Nrf2 жетишсиздикти таасири, өзгөчө деп клеткалар глюкоза жок каражаттар инкубатор жана Δψm ~ салыштырмалуу 50% Nrf2-нокаутунан төмөн WT клеткалар болсо жатат [35]. глюкоза ажыратууга шартында, митохондриялык май кислотасынын кычкылдануу (FAO) Nrf2 Дарактар ​​таасир этиши мүмкүн деген божомолдор, дем алуу жана кычкылданууга phosphorylation үчүн уланган негизги мекеме болуп саналат. Чынында эле, узун чынжырлуу да FAO натыйжалуулугу (C16: 0) май кислотасы palmitic кислотасы жана кыска чынжыр (C6: 0) каныккан hexanoic кислотасы караганда Keap1-KO MEFs жана обочолонгон жүрөк жана боор митохондрия жогору алардын WT өкүлдөрү, ал Nrf2-KO клеткалар жана митохондрия [65] төмөн, ал эми. Бул таасир, ошондой эле адамдарга абдан актуалдуу болуп саналат: Чынында эле, FAO жакшы бириктирүү Баракелде айлампасынын ишине көрсөтөт зат өзгөрүүлөр glucoraphanin бай азыктанган адам кийлигишүү изилдөө пайда маалым болгон, классикалык Nrf2 Activator sulforaphane [кайра иштетүүчү 66].

митохондриялык FAO биринчи кадам учурунда, β-көмүртектин жактаган R суутек акыры ATP өндүрүүгө салым кошуу, дем алуу чынжырдын кезегинде ubiquinone үчүн электрондор которуулар (UbQ) менен FADH2 үчүн Краснодар cofactor, азайтат гидрид деп кетет . ATP өсүшү тезирээк Keap1-KO клеткаларда болуу менен Ислам глюкоза жок palmitoylcarnitine менен дем WT жана Keap1-KO клеткаларда ATP баскычтарда күтүлүүчү өсүшүнө алып келет, ал эми бирдей мамиле Nrf2-нокаутунан эч кандай ATP өзгөрүү MEFs [65]. Бул эксперимент, Nrf2 жок болгон учурда, FAO тыюу жатканын көрсөтүп турат, болгондо да, ал эми Ислам Nrf2 тартыш шартында төмөнкү ATP катмары үчүн негизги себептеринин бири катары кара күч шерик [35], [64].

Белгилей кетчү жагдай, адам 293 Т-клеткалар Nrf2 карнитин palmitoyltransferase боюнча CPT1 жана CPT2 [67], эки isoforms бир аз сөз айкашы бар үнүн басты турган (CPT), митохондриялык FAO чен-чектөө энзим. келишимде Cpt1 менен РНК денгээлдери Nrf2-нокаутунан WT чычкандардын салыштырганда боорунда төмөн [68]. CPT л-карнитин үчүн коэнзими А бир узун чынжырлуу май acyl-КоА-жылдын acyl тобуна өткөрүп берүүгө көмөктөшөт, ошентип, митохондрия салып зат тартып acylcarnitine ташып берет. Бул күнгө чейин изилдене элек болсо да, ал CPT1 көрсөтпөө жөнүндө жүргүзүлсө протоколдун таасиринен тышкары, Nrf2 да анын негизги аллостерикалык ингибиторун көлөмүн, malonyl-КоА көзөмөлдөөгө Бул энзим милдетин таасир этиши мүмкүн деп божомолдоого болот. Себеби, азыркы учурда белгисиз бир механизм менен, Nrf2 stearoyl КоА desaturase терс сөздөрдү жөнгө салат (SCD) [69] жана Киириитэ lyase болот (CL) [69], [70]. Кызыктуусу, AMP-жандырылды белок киназ SCD менен нокаут же к¼рс¼тм¼ же көбөйгөн phosphorylation алып келет жана кошулуу (AMPK) [71], [72], [73], ал Nrf2 жок, деп эсептешет болот, SCD баскычтарында AMPK ишин төмөндөшүнө өз кезегинде, көбөйөт. Бул мындан ары Nrf2-KO чычкандардын боорунда байкалган AMPK кыскартылган белок баскычтарында менен татаалдашат мүмкүн [68], Keap1-KD боорунда кабарланды жогорулаган AMPK катмары менен тыгыз келишимде турган табылгага чычкандар [74]. Бир кыскарган AMPK ишинин натыйжасы acetyl-КоА-карбоксилаз анын Тоскоол болуучу phosphorylation (Ser79 боюнча) менен жабыр тарткандарга жардам берүү болуп саналат (КБА) [75] ал Nrf2 жигердүүлүгү менен downregulated анткени Nrf2 жок ары transcriptionally upregulated мүмкүн, [70 ]. жогорку ACC иши, upregulated CL сөз acetyl-КоА өндүрүүнү жогорулатуу менен айкалыштырып, акк үчүн субстрат, акыры ACC өндүрүмдүн көлөмүн көбөйтүүгө мүмкүн, malonyl-КоА. malonyl-КоА жогорку чеги аркылуу митохондрия кирген май кислоталарынын транспорт азайтуу, Cpt токтотот. Акыр-аягы, Nrf2 сөзсүз CD36 [76], плазмадан жана митохондриялык кабыкчасы боюнча май кислоталарын импорттойт бир translocase эркбилдирүүсүнө жөнгө салат. Ошентип, Nrf2 митохондриялык FAO натыйжалуулугун таасир этиши мүмкүн болгон бир механизм митохондрия узак чынжыр май кислоталарынын ташып жөнгө салуу болуп саналат.

жүргүзүлсө протоколдун жөнгө багыт тышкары, Nrf2 эле уюлдук редокс зат боюнча өз таасирлери менен митохондриялык FAO натыйжалуулугун өзгөртө алат. Бул Nrf2 иш аз же жок болгон учурда, өзгөчө, тиешелүү болушу мүмкүн, кычкылданат мамлекеттин көздөй уюлдук Кычкылдануу-калыбына келүү статусуна өтүү шарттары. Ал тургай, бир нече FAO энзимдер редокс өзгөрүүлөргө сезгич деп аныкталган. Мисалы, бир энзим абдан узун чынжырлуу acyl-КоА-dehydrogenase (VLCAD), адам кыртыштарда palmitoyl-КоА-суусузданып, иш-аракет кылууга жыйынтыктары 80% өбөлгө болуп саналат [77]. Кызыктуусу, Hurd ж.б.. [78] VLCAD кыйла H2O2 алыскы чычкан жүрөк митохондрия таасири алардын Кычкылдануу-калыбына келүү абалын өзгөртүү Cysteine ​​калдыктарын бар экенин көрсөттү. Андан тышкары, Cys238 боюнча murine боор VLCAD боюнча S-nitrosylation энзим [79] менен каталитикалык натыйжалуулукту жогорулатат, ал эми ошол эле Cysteine ​​кычкылдануу акыры митохондриялык FAO натыйжалуулугун төмөндөтүп, карама-каршы таасир этиши мүмкүн деп божомолдоого болот. Ошондуктан VLCAD билдирүү денгээлдери WT, Nrf2-нокаутунан бир топ айырмаланат, же Keap1-KO MEFs [65], VLCAD бир энзимдин иш жогорку кесепетинен Nrf2 жок төмөн болушу мүмкүн эмес, бирок, мүмкүн эмес Ros жөнүндө.

Бул табылгаларга карабастан бардык негизинде, ал (. сүрөт 3) деп сунуш кылууга болот: Nrf2 жок болгон учурда, ME1, IDH1, G6PD жана -Каунти менен NADPH өлчөмү азайган сөз улам төмөн болуп саналат. кыскарган glutathione гээли, ошондой эле төмөн, анын биосинтези жана токойду калыбына келтирүүчү кыюулар жана glutathione кыскартылган түрүнө кычкылданат кайра үчүн зарыл болгон NADPH төмөнкү горизонтторунун катышат энзимдердин билдирүүсүнө кыскарган кесепетинен жатышат. ME1 төмөн сөз гликолиз карату негизги булагы болуп менен, митохондрияны кирген карату пулун азаят. NADH мууну татаал мен начар ишине жана өсүп митохондриялык ROS өндүрүшкө алып, жайыраак болуп саналат. FADH2 үчүн жорукпу кыскартуу, ошондой эле жай болуп, жок дегенде UbQ үчүн FADH2 келген протон, электрон агымын чектеп, аз натыйжалуу май кислотасынын кычкылдануу эсебинен жарым-жартылай жана комплексине кирип, III. UbQH2 succinate dehydrogenase [80] бир Activator болгондуктан, анын пайда жайлатуучу succinate dehydrogenase турган энзимдин иш төмөндөтүшү мүмкүн. superoxide жана суутек перекиси өскөн өлчөмү мындан ары татаал II ишин чектеген болот [81]. май кислотасынын кычкылдануу төмөнкү натыйжалуулугу кычкылданууга phosphorylation менен митохондриялык дем жана ATP өндүрүү үчүн кыскарган субстрат болушуна өбөлгө түзөт. бир акы алуу механизми катары, гликолиз жакшыртылган. тескерисинен ATP synthase милдеттери, Δψm сактап аракетинде бир ATPase, ошондой.

Nrf2 жана Митохондриялык Biogenesis

Бул WT салыштырганда, деп билдирди келет Nrf2-KO чычкандардын иштерди төмөн митохондриялык мазмун (өзөктүк ДНКга митохондриялык карата катышы менен аныкталат); Бул мындан ары WT жана Nrf24-KO эки чычкандардын бир 2-ч орозонун азайган; айырмаланып, кадимки тамактандыруу шарттарында WT жеринен эч кандай айырмасы жок болсо да, жогорку Nrf2 иши менен чычкандардын митохондриялык мазмуну орозо жабыр тарткан эмес, [82]. Кызыктуусу, Nrf2 Activator кошулмасы менен (R) -α-lipoic кислотасы [83], [84], [85] 3T3-L1 adipocytes [86] менен митохондриялык биогенези өбөлгө түзөт. өзөктүк жүргүзүлсө протоколдун жөнгө эки класстар митохондриялык жумалыгы маанилүү ролду ойнойт. биринчи класстагы беш дем алуу комплекстеринин, митохондриялык котормочулук компоненттерин жана гем Биосинтетикалык энзимдер митохондриядагы үчүн жергиликтүү жатат [11] исламчыл коддоо ген сөздөр көзөмөлдөө, мисалы, өзөктүк дем factors2 жана 88 катары копиялоо жагдайлар болуп саналат. Piantadosi ж.б.. [89] өзөктүк дем алуу себеп 2 боюнча Nrf1 көз каранды жүргүзүлсө протоколдун upregulation митохондриялык биогенези жана cardiotoxic anthracycline канындагы агент doxorubicin боюнча cytotoxicity каршы коргойт көмөк көрсөттү. Ал эми, Чжан ж.б.. [82] Nrf2 генетикалык жандантуу murine боор өзөктүк дем алуу себеп 1 базалдык РНК билдирүүсүнө таасир тийгизген жок, деп маалымдашты.

митохондриялык жумалыгы оор милдеттерин менен өзөктүк жүргүзүлсө протоколдун жөнгө экинчи тобу, мисалы, копиялоо себептерден, базалдык жүргүзүлсө протоколдун жана РНК инженерия техникалары жана гистон менен өз ара пероксисома proliferator-жандырылды кабылдагычы coactivators γ (PGC) 1α жана 1β, ошондой жүргүзүлсө протоколдун coactivators болуп саналат -modifying энзимдерди [88], [90], [91]. coactivators боюнча PGC1 үй-сөз айкашы көптөгөн экологиялык сигналдардын таасири астында турат. Nrf2 боюнча мүмкүн болгон көз карандылык бул изилдөөнүн каралат жок да Nrf1 Activator sulforaphane адам талчалары; дарылоо, PGC1α жана PGC92β [2] менен митохондриялык масса жана кошулуу көбөйүшү себеп болот. Бирок, Nrf2 Keap1 гендин hypomorphic далил аркылуу ишке же анын диабет чычкан жылы (DB / DB: Keap1flox / -: Nrf2 + / +) же бузулган (DB / DB: Keap1flox / -: Nrf2 - / -) төмөнкү боор PGC1α сөз денгээлде бар башкаруу жаныбарлар караганда (DB / DB: Keap1flox / +: Nrf2 + / +) [93]. PGC1α үчүн РНК баскычтарда эч кандай деле айырмачылыктар WT же Nrf2-KO да бар nondiabetic чычкандардын боорунда көрүнүп турат, бул сапаты төмөн болуп саналат, ал эми Nrf2-overexpressing (Keap1-KD жана боор-айкын Keap1-KO) жаныбарлар [82]. Белгилей кетчү жагдай, бир 24-ч орозо бардык генотиптер чычкандар боорунда PGC1α РНК көлөмүн көбөйтөт, ал эми көбөйүшү WT же Nrf2-overexpressing чычкандардын салыштырганда Nrf2-нокаутунан боорунда бир кыйла көп. WT, Nrf2-KO чычкандардын септикалык жуккан же курч өпкө байланыштуу жугуштуу өзөктүк дем алуу себеп менен жүргүзүлсө протоколдун upregulation начарлагандыгынын көрсөтүп зыян башынан 1 жана PGC1α [94] салыштырмалуу, [95]. Жалпысынан, бул байкоолорду PGC2α эки өзөктүк дем алуу себеп 1 жана көлөмүн карамагына Nrf1 ролу татаал жана стресс шартында абдан белгилүү болуп калат деп ойлойм.

митохондриялык белокторду коддогон гендин сөз тышкары, митохондриялык жумалыгы нуклеотиддердин синтезин талап кылат. Nrf2 генетикалык жандантуу Кребстин кездешүүчү жол upregulating менен пурин биосинтезинин арттырат жана синтезине жана глутамин, зат алмашуу, айрыкча, тез өсүп клеткаларда (сүрөт. 2) [24]. митохондриялык серин / threonine белок Креатинкиназа PTEN айынан чоюлду киназ үчүн мутант Drosophila Deficient боюнча transcriptome талдоо 1 (PINK1) митохондриялык коргой нуклеотид зат таасир гендердин жүргүзүлсө протоколдун upregulation алып келет [96], күчөтүлгөн нуклеотид биосинтези деген божомолдор экенин көрсөттү PINK1 жетишсиздигинин neurotoxic кесепеттерин коргоо механизмин түзөт. Nrf2 доочуда пурин нуклеотид Биосинтетикалык жолуна кирүүсүнөн катализатор phosphoribosyl pyrophosphate amidotransferase эркбилдирүүсүнө (PPAT), жана митохондриялык methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (MTHFD2) (сүрөт. 2) жөнгө салат. тездик менен өсүп жаткан камералардын пурин биосинтези бир көмүртек бирдиктердин акыркы булактары катары Glycine жана formate да камсыз кылуу боюнча маанилүү dehydrogenase жана cyclohydrolase иш менен bifunctional энзим болуп саналат [97]. Бул Nrf2 жандандыруу коргоочу болушу мүмкүн жана PINK1 тартыштыгы митохондриялык этикасынын өзгөртө мүмкүн экенин, ошондуктан мүмкүн. Ооба, sulforaphane менен Nrf2 жана дары-дармек менен жандандыруу, же triterpenoid RTA-408, тинейджер уулуулугун каршы Δψm жана PINK1-кем клеткаларга коргойт калыбына [98]. негизги механизмдери менен бирге, татаал болуп көрүнгөн, бирок, бул ачылыштар Nrf2 иши оор копиялоо себептер жана coactivators көрсөткөн таасирин тийгизген, ошондой эле нуклеотид биосинтезинин жогорулатуу менен митохондриялык биогенези таасир этиши мүмкүн экенин көрсөтүп турат.

Nrf2 жана Митохондриялык менntegrity

түздөн-түз далили дайыма эле боло бербейт да, Nrf2 өзгөчө кычкылданууга стресс шарттарда, митохондриялык бүтүндүгү үчүн маанилүү күчтүү белгилер бар. Nrf2 Activator sulforaphane бир дозасын башкарып келишкен келемиштер мээ, боор ажыратпай митохондрия тийген Төрт-butylhydroperoxide [99] улам митохондриялык өтүү өтүү ордуна (ky-) ачуу туруштуу болуп, [100]. ky-, митохондриялык ички кабыкча 1500 Дарийдин чейин көпчүлүккө менен молекулалар үчүн өткөргүч болуп берет комплекси, жакында F0F1-ATP synthase боюнча dimers пайда болушу аныкталган [101]. ky-ачууга sulforaphane-арачылыгы каршылык көбүрөөк антиоксидант коргонуунун менен туура жана митохондриялык КПНТП денгеелде glutathione peroxidase 1, алма энзим 3 жана thioredoxin 2 sulforaphane мамиле малдан обочолонуп митохондриялык бөлчөк бардык upregulated жатат [100].

Митохондриялык белок electrophilic көрбөйбүз peroxidation буюмдун 4-Гидрокси 2-nonenal sulforaphane мамиле чычкандардын мээ кабыгында ажыратпай митохондрияларда начарлагандыгынын жаткан зыян жана баанын түшүүсүнөн дем менен улам [102]. чычкан бөйрөк эпителий клеткалары жана бөйрөктө, sulforaphane Δψm cisplatin- жана прокаин-азгырган уулуулугун жана жоготуу каршы коргоо болуп саналат [103], [104]. .Зайтун турган комиссиянын коргоо (superoxide, суутектин кычкылы, peroxynitrite) жана electrophiles (4-Гидрокси 2-nonenal жана acrolein) жана митохондриялык антиоксидант коргонуу өсүшү да чычкан аорта жылма булчуң клеткаларынын дарылоо боюнча sulforaphane менен байкалган [105 ]. карама-азгырган курч бөйрөк жаракат бир модел боюнча, тишелүү болгон ишемиялык колу GSK2β тыюу салуу үчүн Nrf3 ушундан жигердүүлүгү менен, ky-жана митохондриялык шишик ачуу тыюу салуу, анын ичинде коргоочу таасири бар жакында көрсөтүлгөн [106].

Mitophagy, начар митохондрия тандап клетканын, ызаты менен намысын жана кайра кайтарылышын autophagosomes жана лизосомалар жеткирилди алдырышы турган жараян митохондриялык гомеостаз [107] маанилүү шарты болуп саналат, [108]. Nrf2 жана mitophagy ортосунда эч кандай жасоочу мамиле түзүлгөн, ал эми макала себеп mitophagy бир ролду ойноп митохондриялык сапатын контролдоо маанилүү болушу мүмкүн экендигинин далили бар. Бул кычкылданууга стресс шарттарда өзгөчө көрүнүктүү болушу мүмкүн. Ошентип, сепсис бир үлгүдө, 1 ч postinfection боюнча autophagosome маркер MAP3 жарык чынжырын 3-II (LC62-II) жана жүк протеин p24 өтө турган көбөйөт WT чычкандардын салыштырганда Nrf2-нокаутунан тыюу салынат [109] . Чакан-молекуласы mitophagy боюнча ингибитору (p62-арачылыгы mitophagy ингибитору деп, PMI) жакында эле ачылган; Бул 1,4-diphenyl-1,2,3-triazole Кошмок башында Keap2 [1] менен копиялоо эске өз ара таасирин тийгизбей койбойт бир Nrf110 Activator катары иштелип чыккан. Окшош Nrf2 генетикалык upregulated (Keap1-KD же Keap1-KO) кайсы клеткаларга, PMI дуушар клеткалар жогорку эс Δψm бар. Маанилүүсү, WT клеткалардын PMI дарылоо кийин байкалган митохондриялык LC3 чектөө өсүшү Nrf2 тартууну сунуштап, Nrf2-KO клеткаларында пайда бербейт.

Акыркы жолу, боор бөлүмдөрдүн ultrastructural талдоо Nrf2-нокаутунан боюнча hepatocytes менен кыскартылган знаю жана үзгүлтүккө кабыгынын менен шишип митохондрия бар экенин аныктады, бирок WT, 24 жума бою жогорку майлуу тамак гана ичем эле чычкандар; айрыкча, бул иштерди кычкылданууга стресс жана сезгенүү айкын далилдерди көрсөтүп [68]. Бул Nrf2 кычкылдануу жана азгырмалуу стресске шарттарында митохондриялык актыгын сактоо маанилүү ролду бар деген тыянак чыгарса болот.

Sulforaphane жана анын натыйжалары боюнча Рак, талпынган, карылыктан, Мээ жана жүрүм-Жүрөк оорулары & More

Isothiocyanates сиз диета ала ала турган абдан маанилүү бир өсүмдүк кошулма бар. бул Video Мен эч качан жасалган алар үчүн абдан комплекстүү ишти жасоо. Кыска чар жайыт? Сүйүктүү темага Skip төмөнкү убакыт пунктка бир чыкылдатуу менен. толук сабында.

Негизги бөлүмдөрү:

  • 00: 01: 14 - Рак жана өлүм
  • 00: 19: 04 - Картаюу
  • 00: 26: 30 - Мээ жана жүрүм-туруму
  • 00: 38: 06 - Final эске салабыз
  • 00: 40: 27 - Dose

Толук убакыт:

  • 00: 00: 34 - sulforaphane киргизүү, роликтин негизги багыттарынын бири.
  • 00: 01: 14 - Cruciferous өсүмдүк керектөө жана ар себеп өлүмүнүн азайышы.
  • 00: 02: 12 - простата безинин рак оорусуна тобокелдиги.
  • 00: 02: 23 - Табарсыктын рагын тобокелдиги.
  • 00: 02: 34 - тамеки тобокелдиктин Lung рак.
  • 00: 02: 48 - Эмчек бездери тобокелдиги.
  • 00: 03: 13 - Гипотеза: Сиз буга чейин рак болуп жатсачы? (Interventional)
  • 00: 03: 35 - Чакырган механизми айдоо рак жана өлүм Associative маалыматтар.
  • 00: 04: 38 - Sulforaphane жана рак.
  • 00: 05: 32 - Animal далилдерди көрсөтүү күчтүү келемиштер менен табарсык шишик өнүктүрүү боюнча брокколи чырпык көчүрмө таасири.
  • 00: 06: 06 - простата безинин рак менен ооруган sulforaphane түздөн-түз кошулмаларын таасири.
  • 00: 07: 09 - иш жүзүндө эмчек кыртышында isothiocyanate метаболиттерди Bioaccumulation.
  • 00: 08: 32 - көкүрөк рагы кылуучу клеткалар Inhibition.
  • 00: 08: 53 - History сабак: Brassica түркүмүндөгү байыркы Римдеги саламаттык касиетке ээ деп белгиленген.
  • 00: 09: 16 - carcinogen чыгаруу (бензол, acrolein) күчөтүү Sulforaphane жөндөмдүүлүгү.
  • 00: 09: 51 - NRF2 антиоксидант жооп элементтер аркылуу генетикалык өтүү болуп саналат.
  • 00: 10: 10 - NRF2 жандантуу glutathione-S-туундулары аркылуу carcinogen чыгаруу арттырат кандай.
  • 00: 10: 34 - Кандагар өнүп glutathione-S-transferase жогорулатуу жана ДНК зыянды азайтуу.
  • 00: 11: 20 - Broccoli чырпык суюк 61% га бензин чыгаруу жогорулатат.
  • 00: 13: 31 - жогорку аба менен Broccoli чырпык homogenate көбөйөт антиоксидант энзимдер.
  • 00: 15: 45 - Cruciferous өсүмдүк керектөө жана жүрөк оорулары өлүмгө.
  • 00: 16: 55 - Broccoli чырпык порошок диабет 2 түрүнө кан липиддердин жана жалпы жүрөк оору коркунучун жогорулатат.
  • 00: 19: 04 - башталышы карылык бөлүм.
  • 00: 19: 21 - Sulforaphane-байытылган диета көбөйтөт өмүрү 15 чейин кайда% 30 үчүн (белгилүү бир шарттарда).
  • 00: 20: 34 - узак үчүн аз шишип мааниси.
  • 00: 22: 05 - Cruciferous жашылча жана брокколи чырпык порошок адамдардын сезгенүү маркерлер, ар түрдүү кыскартуу көрүнөт.
  • 00: 23: 40 - Орто-Video эске салабыз: рак, улгайып калган бөлүктөрү
  • 00: 24: 14 - Mouse изилдөөлөр sulforaphane карыганда ийкемдүү иммундук кызматын жакшыртуу үчүн сунуш.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane Болдинг бир чычкан моделине жакшыртылган чач өсүшү. сүрөт 00 боюнча: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - мээ жана жүрүм-бөлүмүнүн башталышы.
  • 00: 27: 18 - аутизм жөнүндө брокколи чырпык көчүрмө таасири.
  • 00: 27: 48 - шаблон боюнча glucoraphanin таасири.
  • 00: 28: 17 - депрессия талкуу (Чакырган механизми жана изилдөөлөр) Башы.
  • 00: 31: 21 - Mouse fluoxetine катары сыяктуу эле натыйжалуу стресс-жасалма депрессия шоу sulforaphane ар түрдүү моделдерин 10 колдонуп изилдөө (Prozac).
  • 00: 32: 00 - Изилдөө чычкандардын glucoraphanin түздөн-түз Кирүүчү коомдук кыйратылышын стресс моделинен депрессия алдын алуу сыяктуу эле натыйжалуу болуп турат.
  • 00: 33: 01 - neurodegeneration бөлүмүнүн башталышы.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane жана тосушту оору.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane жана Паркинсон оорусу.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane жана Hungtington оорусу.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane жылуулук шок белокторду жогорулатат.
  • 00: 34: 43 - мээсинен жаракат бөлүмүнүн башталышы.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane TBI эс (чычкан изилдөө) жакшыртат кийин дароо сайып.
  • 00: 35: 55 - Sulforaphane жана нейрондордун пластикалык.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane үйрөнүп өркүндөтүп, модель чычкандардын түрү II диабет менен.
  • 00: 37: 19 - Sulforaphane жана менен ооруган мускулатура.
  • 00: 37: 44 - булчуң спутник клеткаларында Myostatin аталат (ЭКУ).
  • 00: 38: 06 - кеч-Video эске салабыз: өлүмү жана рак оорусу, ДНК зыян, кычкылдануу стресс жана сезгенүүсү, бензол чыгаруу, жүрөк-кан тамыр оорулары, кант диабети түрү II, мээдеги таасирлери (депрессия, аутизм, шаблон, neurodegeneration), NRF2 жолуна.
  • 00: 40: 27 - брокколи өсүп же sulforaphane бир дозасын коому жөнүндө ой жүгүртүү.
  • 00: 41: 01 - Анекдоттор үйдө өсүп боюнча.
  • 00: 43: 14 - тамак температуранын жана sulforaphane иши жөнүндө.
  • 00: 43: 45 - glucoraphanin тартып sulforaphane боюнча Gut бактериялар өзгөртүү.
  • 00: 44: 24 - жашылча жигердүү myrosinase менен бирге болгондо толуктоолор жакшы иштейт.
  • 00: 44: 56 - Cooking ыкмалары жана cruciferous жашылчалар.
  • 00: 46: 06 - Isothiocyanates goitrogens эле.
Dr Хименес Ак Coat

Nrf2 адам денесинин уюлдук антиоксидант коргонуу системасынын маанилүү ролду ойнойт бир копиялоо болуп саналат. антиоксидант жооп элемент, же, ген ченемдик укуктук механизм болуп саналат. Көптөгөн изилдөөлөр Nrf2, же NF-E2 байланышкан жагдай 2, клетка бир нече түрлөрү боюнча бар-кууп гендердин ар кандай жөнгө экенин көрсөттү. Nrf2 да Nrf2 кычкылданууга Стресс себеп болгон деп ишенишет neurodegenerative оорулар жана рак башкарууга натыйжалуу мамиле болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат уюлдук коргоо жана анти-carcinogenicity да абдан маанилүү бир рол ойнойт деп табылган.

Dr. Алекс Хименес DC, демекчи Insight

Корутунду Remarks

көптөгөн суроолор дагы деле ачык болсо да, колдо бар эксперименттик далилдер ачык Nrf2 митохондриялык гомеостаз жана структуралык бүтүндүгүн сактап калуу маанилүү оюнчу экенин көрсөтүп турат. Бул ролу кычкылданууга шарттарында, өзгөчө оор болуп калат, electrophilic жана сезгенүүгө каршы стресс Nrf2-кыйыр cytoprotective жооп upregulate жөндөмү клетканын жана организмдин жалпы ден-соолук жана аман таасир берет. митохондриялык иш Nrf2 ролу Бул копиялоо таасирдин тарабынан уюшулган кенен cytoprotective башка механизмдердин катмарын билдирет. көп адамдын Патологиялык алардын патогенезин негизги компоненттери катары оксидаттык стресстин, сезгенүүнү жана митохондриялык этикасынын бар эле, Nrf2 жана дары-дармек менен жандантуу ооруларынын алдын алуу жана дарылоо үчүн убадалар камтылган. Nrf2 митохондриялык таасир турган так механизмдердин ар тараптуу түшүнүк келечектеги иштин клиникалык сыноосунун сарамжалдуу жай үлгүсүнүн маанилүү шарты болуп саналат, ошондой эле дарылоонун натыйжалуулугун эсепке алууга жаңы Эпке сунуш кылышы мүмкүн.

Acknowledgments

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584915002129

Макаланын максаты жогоруда, ошондой эле митохондриялык иш Nrf2 келе жаткан ролун көрсөтүп талкуулоо болду. Nrf2, же ядролук себеби erythroid 2 байланыштуу жагдай, Уюлдук укуктарынан жана уулуулугун, өнөкөт оору, ал тургай рак өнүктүрүүгө алып келүүчү, стресс кычкылданууга таянган салым кошо алабыз .Зайтун уюлдук каршылык келе жаткан тескөөчү болуп саналат. Адам денесиндеги .Зайтун өндүрүштүк, анын ичинде клетка бөлүнүшүндө ар кандай ой-ниеттерин, кызмат кыла албайт, ал эми шишип, иммундук иштеп, autophagy жана стресс-жооп, ал саламаттык сактоо маселесин алдын алуу үчүн, алардын ашыра көзөмөлдөө үчүн керек. Биздин маалыматтардын көлөмү мануалдык жана жүлүн саламаттык сактоо маселелери менен гана чектелип келет. маселени талкуулоо үчүн, доктор-Хименес сурагандан да же биз менен байланышууга болот 915-850-0900 .

Dr. Alex Хименес менен тандалган

из шилтеме: Sciencedirect.com

Green Call Азыр Button H .png

Кошумча тема: курч Back Pain

Бел оорусу дүйнө жүзү боюнча иш эмгекке көп таралган себептери жана өтүп кеткен күндөрдүн бири болуп саналат. Артка оору дарыгер кызматтык иш сапарлары боюнча экинчи жалпы себептен касиет, жогорку дем алуу органдарынын жугуштуу гана көп болду. Болжол менен калктын 80 пайызы өмүр бою жок дегенде бир жолу бели болот. омурткасы башка жумшак ткандардын арасында сөөктөрү, муундары, байланыштары жана кыймылдоону турган комплекстүү түзүлүш болуп саналат. Анткени, мисалы, бул, жаракат алган жана / же оорлотулган шарттардын herniated дисктерде, Акыры оору белгилери алып келиши мүмкүн. Спорт жаракат же жол кырсыгына жараат көп учурда белдин оорушун абдан көп себеп бар, бирок, кээде кыймылдардын жөнөкөй оор натыйжаларга алып келиши мүмкүн. Бактыга жараша, мисалы, хиропрактика сактоо сыяктуу башка дарылоо сынап, акыры оору жардам жакшыртуу омуртка өзгөртүүлөрдү жана кол менен иштөөдө, колдонуу аркылуу бели басууга жардам берет.

карикатура кагаз бала блог сүрөт

EXTRA EXTRA | МААНИЛҮҮ ТЕМА: сунушталууда El Paso, TX Хиропрактик

***